Cómo Silicon Valley tramó un plan para convertir la sangre en óvulos humanos

Nicolás Ortega

Hace unos años, un joven de la escena tecnológica de California comenzó a aparecer en los principales laboratorios de biología del desarrollo del mundo. Estos laboratorios estaban descifrando los secretos de los embriones y tenían un interés particular en cómo se forman los óvulos. Algunos pensaron que si descubrían esa receta, podrían copiarla y transmutar cualquier célula en un huevo.

Su visitante, Matt Krisiloff, dijo que quería ayudar. Krisiloff no sabía nada de biología y solo tenía 26 años. Pero después de dirigir un programa de investigación en Y Combinator, la famosa incubadora de empresas emergentes en San Francisco que fue una de las primeras en financiar empresas como Airbnb y Dropbox, dijo que estaba bien conectado, con acceso a inversores tecnológicos adinerados.

Krisiloff también tenía un interés específico en la tecnología de huevos artificiales. Es gay y sabía que, en teoría, una célula de un hombre podría convertirse en un óvulo. Si eso fuera posible, dos hombres podrían tener un hijo genéticamente relacionado con ambos. Me interesó la idea de '¿Cuándo pueden las parejas del mismo sexo tener hijos juntos?' dice Krisiloff. Pensé que esta era la tecnología prometedora para hacer esto.

Hoy comenzó la empresa Krisiloff, llamada Diseño , es la empresa comercial más grande que persigue lo que se llama gametogénesis in vitro, que se refiere a convertir células adultas en gametos: espermatozoides u óvulos. Emplea a alrededor de 16 científicos y ha recaudado $ 20 millones de figuras tecnológicas conocidas, como Sam Altman, director ejecutivo de OpenAI y ex presidente de Y Combinator; Jaan Tallinn, uno de los fundadores de Skype; y Blake Borgeson, cofundador de Recursion Pharmaceuticals.

Inicialmente, la compañía está tratando de fabricar óvulos de reemplazo para mujeres. Eso es científicamente más fácil que producir óvulos a partir de células masculinas y tiene un mercado evidente. Las personas tienen hijos más tarde en la vida, pero el suministro de huevos saludables de una mujer cae en picada en sus 30 años. Es una de las principales razones por las que los pacientes visitan las clínicas de FIV.

La concepción comienza con células sanguíneas de donantes femeninas y trata de transformarlas en el primer óvulo humano de prueba de concepto hecho en el laboratorio. La compañía aún no lo ha hecho, ni nadie más. Todavía hay acertijos científicos por resolver, pero Krisiloff envió un correo electrónico a sus seguidores a principios de este año diciendo que su startup podría ser la primera en el mundo en lograr este objetivo en un futuro no muy lejano. Dice que los huevos artificiales podrían convertirse en una de las tecnologías más importantes jamás creadas.

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No es una exageración. Si los científicos pueden generar suministros de óvulos, romperían las reglas de reproducción tal como las conocemos. Las mujeres sin ovarios, por ejemplo, debido a un cáncer o una cirugía, podrían tener hijos relacionados biológicamente. Además, los óvulos fabricados en laboratorio cancelarían los límites de edad de la fertilidad femenina, lo que permitiría a las mujeres tener bebés emparentados a los 50, 60 años o incluso más.

La perspectiva de obtener óvulos de una extracción de sangre es profunda y éticamente tensa. El proceso de concepción para hacer óvulos a partir de células madre ha requerido tejido fetal humano. Y si la reproducción se disocia de lo que han sido los hechos aceptados de la vida, podrían resultar escenarios desconocidos. Abre la puerta no solo para la reproducción del mismo sexo, sino quizás incluso para que un individuo, o cuatro, generen una descendencia.

De manera más realista, debido a que la tecnología podría convertir los huevos en un recurso manufacturado, podría potenciar el camino hacia los niños diseñadores. Si los médicos pueden hacer mil óvulos para un paciente, también podrán fertilizarlos a todos y realizar pruebas para encontrar los mejores embriones resultantes. anotando sus genes para la salud o la inteligencia futuras. Tal proceso de laboratorio también permitiría la edición genética sin restricciones con herramientas de ingeniería de ADN como CRISPR. Como lo expresó Conception en un lanzamiento enviado a principios de este año, la compañía anticipa que los huevos artificiales podrían permitir la selección y edición genómica a gran escala en embriones.

Dice Krisiloff: Si pudiera seleccionar significativamente contra el riesgo de Parkinson, el riesgo de Alzheimer, creo que esto se vuelve muy deseable. Los posibles beneficios comerciales y de salud podrían ser enormes.

Por razones científicas, se espera que convertir la célula de un hombre en un óvulo sano sea más difícil, y Conception ni siquiera lo ha intentado todavía. Pero también es parte del plan de negocios de la compañía. Tal vez, para cuando Krisiloff esté listo para formar una familia, dos hombres podrán contribuir por igual a la composición genética de un embrión de FIV. Una madre sustituta podría entonces llevar al niño a término. Creo que será posible, dijo Krisiloff a MIT Technology Review. Es cuestión de cuándo, no de si.

una cola de raton

Así es como podría funcionar la tecnología de fabricación de huevos. El primer paso es tomar una célula de un adulto, por ejemplo, un glóbulo blanco, y convertirla en una poderosa célula madre. Ese proceso se basa en un descubrimiento ganador del Premio Nobel, llamado reprogramación, que permite a los científicos inducir a cualquier célula a volverse pluripotente, capaz de formar cualquier otro tipo de tejido. El siguiente paso: engatusar a esas células madre inducidas para que se conviertan en óvulos cuya composición genética coincida con la del paciente.

Es la última parte que es el desafío científico. Ciertos tipos de células son muy fáciles de producir en el laboratorio: deje las células madre pluripotentes en un plato durante unos días y algunas comenzarán a latir espontáneamente como el músculo cardíaco. Otros se convertirán en células grasas. Pero un huevo podría ser la célula más difícil de producir. Es enorme, una de las células más grandes del cuerpo. Y su biología también es única. Una mujer nace con su dotación completa de óvulos y nunca produce más.

En 2016, un par de científicos en Japón, Katsuhiko Hayashi y su mentor Mitinori Saitou, fueron los primeros en convertir células de la piel de ratones en óvulos fértiles, completamente fuera del cuerpo. Ellos reportado cómo, comenzando con células de un corte de cola, las indujeron a células madre, que luego dirigieron en parte a lo largo del camino para convertirse en huevos. Luego, para terminar la tarea, incubaron estos protoóvulos junto con tejido recolectado de ovarios de fetos de ratones. En efecto, tuvieron que construir mini ovarios.

No se trata de 'Oh, ¿puedo hacer un huevo en una placa de Petri?' Es una célula que depende de su lugar en el cuerpo, dice David Albertini, embriólogo de la Fundación de Investigación de Bedford. Así que se trata de crear una estructura artificial que pueda resumir el proceso.

Visitante inesperado

Fue un año después del avance del ratón en Japón que Krisiloff comenzó a visitar laboratorios de biología para saber si el proceso podía repetirse en humanos. Apareció en Edimburgo en el Reino Unido, habló por Skype con profesores en Israel y también hizo la peregrinación al centro de Hayashi en la Universidad de Kyushu, en Fukuoka.

Allí conoció a Pablo Hurtado González, un biólogo becado que visitaba ese laboratorio y que se uniría a Krisiloff como fundador de Concepción. Una tercera cofundadora, Bianka Seres, embrióloga que trabajaba en una clínica de FIV, se unió más tarde al equipo.

Krisiloff, un graduado de la Universidad de Chicago, había sido hasta entonces el director de Y Combinator Research, donde lanzó un proyecto para estudiar dando a las personas en el área de San Francisco un ingreso mensual básico. Y Combinator es la academia de startups más famosa del mundo. la idea de su proyecto de investigación fue regalar dinero sin condiciones como una estrategia para prepararse para un futuro en el que la automatización ocupará los puestos de trabajo.

Una startup llamada Conception está tratando de eliminar los límites de edad para la maternidad al convertir las células sanguíneas en óvulos humanos. Sus fundadores (desde la izquierda) son Bianka Seres, Matt Krisiloff y Pablo Hurtado González.

CHRISTOPHER WILLIAMS

Krisiloff dice que renunció a ese cargo después de que comenzó a salir con Altman, quien era el presidente de Y Combinator en ese momento. Aunque la relación no duró, el cambio de trabajo lo liberó para trabajar a tiempo completo en la incipiente empresa de huevos, con una inversión inicial de Altman. La empresa originalmente se llamaba Ovid Research y cambió su nombre a Conception este mes.

Algunos investigadores sintieron que los jóvenes empresarios estaban por encima de sus cabezas. La ciencia de la gametogénesis in vitro está dominada por un pequeño grupo de investigadores universitarios que han estado trabajando en el problema durante años. Cuando hablé con ellos, no tenían idea, absolutamente ninguna idea, de cómo iniciar un proyecto, dice Albertini. Me preguntaban qué tipo de equipo comprar. Era '¿Cómo sabrías si hiciste un huevo? ¿Cómo sería?

Otra científica que Krisiloff conoció fue Jeanne Loring, bióloga de células madre del Instituto de Investigación Scripps. Trabajando con el Zoológico de San Diego, Loring previamente había congelado células de uno de los últimos rinocerontes blancos del norte , una especie al borde de la extinción. Estaba interesada en la tecnología de fabricación de huevos si alguna vez resucitaba al animal. Son jóvenes y optimistas y tienen dinero en sus bolsillos, por lo que no dependen de convencer a la gente, dice Loring. A veces es una muy buena idea ser ingenuo.

Lo que Krisiloff sabía con certeza era que la tecnología reproductiva podría tener el mismo tipo de atractivo para los inversores tecnológicos que la IA o los cohetes espaciales. Como dice el endocrinólogo reproductivo de la Universidad de Stanford, Barry Behr, en estos días, si escribe 'fertilidad' en un pedazo de cartón y lo lleva a Sand Hill Road, puede obtener fondos.

El problema con los gametos artificiales es que no habrá un producto médico durante muchos años, y existen responsabilidades complejas, como quién tiene la culpa si algún bebé final no es normal. Krisiloff no los vio como obstáculos para organizar una empresa. De hecho, él cree que más nuevas empresas deberían intentar resolver problemas de ciencia dura y que los descubrimientos pueden ocurrir más rápido en un entorno comercial. Mi argumento es que podría haber muchos más fondos si las personas convirtieran las organizaciones de investigación en entidades con fines de lucro, dice. Soy un gran creyente en la investigación más básica que se lleva a cabo en el contexto de una empresa.

tejido fetal

La empresa de Krisiloff nunca ha emitido un comunicado de prensa ni buscado la atención del público. Esto se debe a que su equipo aún no ha creado un óvulo humano y no quiere que se le vea como promotor de vaporware biológico. Conception, dice Krisiloff, todavía está tratando de lograr su primer punto de referencia técnico, que es producir un óvulo humano y un proceso patentado para hacerlos.

Ese es también un objetivo de los investigadores académicos como los de Japón que hicieron los huevos de ratón. Pero repetir el avance con células humanas es desalentador. Debido a que la receta consiste en imitar los pasos naturales por los que se desarrollan los óvulos, los experimentos pueden durar casi tanto como un embarazo. Eso no es un gran problema para los ratones, que nacen en 20 días, pero en los humanos, cada experimento puede llevar meses.

Cuando conocí a Saitou y Hayashi, en 2017, me dijeron que copiar la tecnología del ratón en humanos presentaba otra dificultad preocupante. Repetir la receta exactamente requeriría tejido de aborto: los científicos tendrían que obtener células foliculares de embriones o fetos humanos de semanas de edad. La única alternativa sería aprender a fabricar estas células de apoyo necesarias también a partir de células madre. Eso, por sí solo, requeriría un esfuerzo de investigación significativo, predijeron.

En Conception, los científicos comenzaron probando el enfoque de tejido fetal, que creían que era la forma más rápida de obtener un óvulo de prueba de concepto. Krisiloff hizo grandes esfuerzos para obtener el material, en un momento incluso tuiteando a los proveedores de aborto directamente. También buscó colaboraciones con UCLA y Stanford, aunque estos esfuerzos no dieron resultado. Se negó a decir de dónde obtiene Conception sus donaciones de tejido actualmente.

La investigación de tejidos fetales es legal pero extremadamente delicada, y para parte del público es más que repugnante. Durante la administración de Trump, los funcionarios de salud levantaron nuevas barreras, incluido reunir a los opositores al aborto para revisar las subvenciones. Krisiloff dice que la compañía todavía usa tejido fetal humano, pero ahora se usa con más frecuencia para comprender las señales moleculares que caracterizan los tipos de células clave para que los científicos puedan intentar recrearlas a partir de células madre.

Hemos trabajado hasta cierto punto con tejido humano primario, pero es algo de lo que hay que alejarse, dijo Krisiloff a MIT Technology Review. No vale la pena la controversia potencial, debido a cómo se siente la gente sobre estas cosas. Preferiría ser derrotado y trabajar de una manera que sea todo derivado [de células madre].

Hasta ahora, nadie ha creado un organoide de ovario humano completamente a partir de células madre. Pero este verano, el grupo de Hayashi logró hacerlo en ratones. En un informe en la revista Science , publicado en julio, su equipo informó sobre la reconstitución de estructuras foliculares funcionales que son totalmente capaces de soportar la producción de ovocitos. También explicaron por qué es importante un sistema completamente artificial: debido a que no requiere gónadas embrionarias, la metodología abre la posibilidad de aplicación en otras especies de mamíferos con menos preocupaciones éticas y técnicas.

Sí, tomó cuatro años, dijo Hayashi por correo electrónico. Mejor que nada. Dijo que él y Saitou ahora estaban intentando repetir la construcción de mini-ovarios con células madre humanas, también con el objetivo de usarlas para hacer crecer un óvulo. Ese trabajo está siendo financiado por el gobierno japonés y también por la riqueza tecnológica estadounidense, a través de $ 6.5 millones. en subsidios de Good Ventures, la organización benéfica iniciada por el cofundador de Facebook, Dustin Moskovitz, y su esposa, Cari Tuna.

Empresas emergentes

MIT Technology Review determinó que tres nuevas empresas ahora están buscando tecnología para hacer huevos en los EE. UU. Además de Conception, hay una startup de dos personas llamada hiedra natal operando desde el espacio IndieBio en San Francisco. Una tercera empresa, llamada Gameto, fue formada por Martín Varsavsky, empresario y fundador de la cadena de clínicas de fertilidad más grande del país.

Los dos competidores de Conception también esperan convertir las células madre en óvulos, pero quieren encontrar formas más rápidas de hacerlo. Si la estrategia convencional es imitar el desarrollo fetal, un solo experimento podría llevar meses; Ni siquiera lo sabemos, dice Krisiloff: esperan activar el conjunto correcto de genes, seleccionados mediante predicciones informáticas, y encontrar un atajo.

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Gameto ha recaudado solo $ 3 millones, pero sus patrocinadores financieros son notables. Incluyen a Anne Wojcicki, directora ejecutiva de 23andMe; Brian Armstrong, un multimillonario de criptomonedas que es el director ejecutivo de Coinbase; y la inversionista ángel y cofundadora de Flickr, Caterina Fake. La principal actividad de la empresa hasta el momento es apoyar a un investigador de la Universidad de Harvard llamado Pranam Chatterjee, que trabaja en el laboratorio del genetista George Church. Este es el tipo de cosas que es experimentalmente difícil de lograr, pero si lo logras, puedes cambiar el curso de la humanidad, dice Varsavsky. Así que vale la pena intentarlo.

La estrategia de Harvard consiste en desarrollar grandes bases de datos de factores de transcripción . Estas son las señales que determinan qué identidad asume una célula. Al activar los factores correctos en una célula madre, el enfoque a veces puede producir un tipo de célula deseado directamente, en unos pocos días. Church dice que la estrategia ha demostrado ser 50 veces más rápida que otros métodos. Todavía necesitan saber qué genes están activos en los ovarios de un embrión en las diferentes etapas de un embarazo, para tratar de copiar los patrones, pero Church dice que la información está disponible públicamente y no necesitan generarla ellos mismos a partir del tejido del aborto. .

Como dice Varsavsky, es como ganar la lotería para hacer un ovocito, y este es un enfoque racional para la selección de factores.

El laboratorio de Harvard todavía está esperando una aprobación final de ética antes de continuar con los experimentos de fabricación de huevos. Según un acuerdo de financiación, Harvard y Gameto dividirán la propiedad de cualquier receta para hacer huevos que desarrollen, dice Church.

El hecho de que ninguna de las empresas emergentes de huevos sea muy grande refleja los considerables riesgos científicos y éticos que todavía implica la tecnología. La gente está apostando pequeñas cantidades a la idea de que es más fácil de lo que nadie piensa, dice Church. Pero el dinero inteligente dice: 'No, es más difícil'. Cuando le pregunté qué tan pronto su laboratorio podría generar un óvulo, Church me dijo que supuso que sería entre seis meses y el infinito.

15 años de distancia

Muchos investigadores académicos todavía creen que hacer huevos es una tarea sutil y compleja que no debe apresurarse. Eso incluye a los biólogos en Japón que primero convirtieron las células de la cola de un ratón en huevos y luego en ratones. El año pasado, Hayashi me inquietó que las empresas comerciales que intentan copiar la técnica en humanos pueden ser prematuras.

Hayashi dijo que le preocupan las consecuencias médicas si alguien hace a un humano de esta manera. Advirtió que si bien los ratones de huevos artificiales parecen saludables e incluso tienen sus propios bebés de ratón, podrían tener anomalías crípticas o defectos ocultos. Antes de que alguien se arriesgue a crear un ser humano a partir de un óvulo artificial, debe haber un amplio debate social, mucha más investigación y extensas pruebas de seguridad, escribieron él y Saitou. en la revista Ciencia este mes.

El sitio web de Conception dice que su tecnología permitiría potencialmente que las parejas de hombres y hombres tengan hijos biológicos, pero ese tipo de procedimiento es aún menos seguro. El equipo de Hayashi en Japón informó que fabricó óvulos a partir de células de ratón macho, pero es un proceso muy ineficiente. Su desarrollo está severamente perturbado por los genes presentes en el cromosoma Y masculino que inhiben la formación de óvulos, aunque los investigadores eventualmente podrán corregir tales desequilibrios con la ingeniería genética.

Para la reproducción hembra-hembra, es el problema opuesto. Las células femeninas tienen dos cromosomas X pero ninguna copia del cromosoma Y. Si no tienes un cromosoma Y, no puedes producir esperma, porque hay genes en el cromosoma Y esenciales para eso, dice Kyle Orwig, investigador y especialista en biología de esperma de la Universidad de Pittsburgh. Parece que hay maneras de sortear esa barrera; en 2018 , los científicos chinos informaron que construyeron ratones con dos madres. Pero ese proceso involucró una serie de manipulaciones de laboratorio alucinantes que estaban lejos de ser naturales. Hay formas extraordinariamente complejas en las que podría lograr esto en cualquier dirección, dice Orwig. No descartaría la posibilidad a largo plazo, ya que hay mucha gente inteligente por ahí.

Los médicos especialistas en fertilidad ya están atentos a lo que se avecina. La semana pasada en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Medicina Reproductiva, en Baltimore, las presentaciones sobre gametogénesis artificial y edición genética dominaron las sesiones plenarias. Es notablemente explícito, dice Ben Hurlbut, sociólogo de ciencias de la Universidad Estatal de Arizona, que estuvo en la reunión. Están hablando de cómo en el futuro moveremos la reproducción completamente fuera del cuerpo humano.

Sin embargo, demostrar que es posible hacer huevos en el laboratorio es solo un primer paso, y quizás el más fácil. Incluso si los investigadores pudieran generar óvulos, tendrían que demostrar que son seguros de usar. Lo primero que harías sería sacarle ciencia al huevo, dice Henry Greely, bioético y profesor de derecho en la Universidad de Stanford. El siguiente paso sería fertilizar óvulos fabricados y ver si los embriones humanos resultantes se desarrollan normalmente en una placa de laboratorio.

Si los embriones de FIV hechos con óvulos artificiales parecen normales, los médicos especialistas en fertilidad podrían concluir que es seguro continuar. Eso es lo que piensa Varsavsky. El camino es hacer embriones, probarlos genéticamente y ver si puedes detectar alguna diferencia entre un embrión hecho de esta manera y la forma habitual. Y si no puede, creo que esto debería ser aprobado por la FDA, dice.

Greely dice que le preocupa que los médicos ambiciosos se apresuren a probar la tecnología demasiado pronto, como sucedió cuando los investigadores crearon los primeros bebés editados genéticamente en China en 2018. En su propio discurso ante la convención de médicos especialistas en fertilidad la semana pasada, Greely dijo que creía que pasarán 15 años antes de que la tecnología pueda usarse ampliamente. Los instó a ir despacio y usar primero huevos artificiales para hacer monos, tal vez incluso chimpancés.

Cualquiera que se mueva demasiado rápido y produzca bebés discapacitados o muertos, advirtió, merece un círculo especial del infierno.

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