Una nueva forma de reproducir

Los científicos están tratando de fabricar óvulos y espermatozoides en el laboratorio. ¿Acabará con la reproducción tal como la conocemos? Por

• Antonio Regalado página de archivo

7 de agosto de 2017

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Llamémoslo B.D., porque eso es lo que hace su esposa en su blog de infertilidad, Shooting Blanks. Hace varios años, el hombre de 36 años se enteró de que era azoospermático. Significa que su cuerpo no produce esperma en absoluto.

Durante una entrevista telefónica reciente, pude escuchar a su esposa de fondo. Tiene 35 años y se enfrenta a lo que describe como una cuenta atrás aterradora hacia una vida sin hijos. No tener hijos no puede ser mi destino, simplemente no puede ser, escribió en su blog.

Esta historia fue parte de nuestra edición de septiembre de 2017

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Hasta ahora, el caso de infertilidad de B.D. ha resultado intratable, a pesar de años de píldoras, vitaminas y una cirugía mayor. Pero aún puede tener una posibilidad remota de ser padre. En 2012, B. D. viajó a la Universidad de Stanford, donde un técnico realizó un punzón en la piel, extrayendo un pequeño disco de tejido de su hombro. Con una técnica llamada reprogramación, las células de su piel se convirtieron en células madre que tienen el potencial de madurar en varios tipos de células humanas. Luego se trasplantaron a los testículos de un ratón. ¿Las células madre tomarían señales de su entorno y formarían espermatozoides? Dos años más tarde, cuando los científicos anunciaron lo que habían encontrado — evidencia de células reproductivas humanas primitivas — los hallazgos provocativos fue noticia nacional .

Lo escuché en NPR. Yo estaba pensando, 'Hijo de puta — ese soy yo del que están hablando', B.D. recuerda

El experimento fue un intento de convertir células ordinarias obtenidas de adultos humanos en gametos completamente funcionales, es decir, espermatozoides u óvulos. Nadie lo ha hecho todavía, pero los científicos dicen que están a punto de demostrar que es posible. Si pueden desarrollar una tecnología para fabricar óvulos y esperma en el laboratorio, podría poner fin al problema de la infertilidad para muchos. Pero también presentaría un avance fundamental y, para algunos, preocupante hacia la reducción de la creación de vida a un procedimiento en un laboratorio.

No veo algo como la gametogénesis in vitro como algo aterrador. Veo un grupo de personas que está sufriendo.

Es parte de una explosión de investigación sobre cómo las células toman decisiones sobre su destino. ¿Ser una neurona o una célula del corazón que late? Desde el momento en que se fertiliza un óvulo, una ráfaga de señales bioquímicas organiza su división, crecimiento y especialización a medida que se forma una nueva vida completa. La ambición de los biólogos que estudian el desarrollo es comprender cada paso y, si pueden, copiarlo en sus laboratorios.

Y ningún tipo de célula fabricada en laboratorio tendría mayor impacto científico y social que un espermatozoide o un óvulo. Recrearlos daría a los científicos acceso a la cámara de los secretos donde se forjan los vínculos entre las generaciones. ¿Hay algo más interesante que eso? Es tan asombroso, dice Renee Reijo Pera, la científica que llevó a cabo el experimento con las células de B.D. Conozco personas que estudian cómo comenzó la vida en la Tierra o trabajan para encontrar los límites del universo. Y creo que nada de eso supera el hecho de que el espermatozoide y el óvulo se juntan y obtienes un ser humano. Y sobre todo tenemos dos brazos y dos piernas. Es asombrosamente preciso.

El progreso hacia la fabricación de gametos artificiales se ha acelerado. En Japón, los ratones nacieron de huevos que los científicos habían fabricado en un plato a partir de una célula de la cola. Los científicos chinos afirmaron más tarde que habían determinado la secuencia exacta de señales moleculares requeridas para producir esperma de ratón. Hasta ahora, la fórmula bioquímica exacta para incitar a una célula madre a madurar y convertirse en óvulos o espermatozoides humanos funcionales sigue estando fuera de nuestro alcance. Ninguna célula de la piel humana se ha convertido en una célula reproductiva humana de buena fe. Pero muchos científicos creen que es solo cuestión de tiempo, tal vez solo uno o dos años, antes de obtener la receta correcta. Los avances recientes han sido absolutamente claros e impresionantes, dice George Daley, un biólogo de células madre que recientemente se convirtió en decano de la facultad de medicina de Harvard.

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A medida que avanza el control sobre las unidades fundamentales de la reproducción, el trabajo llama la atención de empresarios, juristas, bioeticistas y especialistas en fecundación in vitro. Algunos creen que los gametos artificiales podrían ser el mayor avance desde que se intentó por primera vez la FIV en 1977. Muchos millones de personas no pueden reproducirse, ya sea por cáncer, accidentes, edad o genética. Estarías diciendo que si tienes piel, lo que tienes si estás vivo, entonces puedes tener esperma, dice B.D.

La tecnología podría tener consecuencias socialmente perjudiciales. Las mujeres pueden tener hijos sin importar la edad. Solo toma un poco de piel y puf, huevos jóvenes. Y si los óvulos y los espermatozoides se pueden producir en el laboratorio, ¿por qué no también hacer embriones por docenas y probarlos para elegir aquellos con el menor riesgo de enfermedad o la mejor oportunidad de un coeficiente intelectual alto? Henry Greely, miembro de la facultad de derecho de la Universidad de Stanford y uno de los pensadores bioéticos más influyentes de los EE. UU., cree que ese escenario es probable. El año pasado, en un libro titulado el fin del sexo , predijo que la mitad de las parejas dejarían de reproducirse naturalmente para 2040, y en su lugar confiarían en la reproducción sintética utilizando piel o sangre como punto de partida.

Otros dicen que es posible, incluso probable, que los gametos creados en laboratorio puedan modificarse genéticamente para eliminar los riesgos de enfermedades. Y aún más posibilidades especulativas están en el horizonte. Por ejemplo, los científicos creen que será posible producir óvulos a partir de células de la piel de un hombre y espermatozoides a partir de células de la piel de una mujer, aunque esto último sería más difícil porque las mujeres carecen de cromosomas Y. Este proceso, denominado inversión sexual, en teoría podría permitir la reproducción entre dos personas del mismo sexo. Y luego está lo que Greely llama el uni-parental: su propio esperma, su propio óvulo, su propio 'unibebé'. Tales extrañas posibilidades han dominado la cobertura de noticias de avances recientes. el episodio de Todas las cosas consideradas que B. D. Se escuchó en la radio preguntar si sería posible robar un cabello de la cabeza de George Clooney y crear un banco clandestino de esperma de Hollywood.

Reijo Pera, ahora vicepresidente de investigación de la Universidad Estatal de Montana, cree que esa especulación es engañosa y dañina. No veo algo como la gametogénesis in vitro como algo aterrador. Veo un grupo de personas que están sufriendo, dice ella. También duda que la gente se esfuerce por obtener un bebé hecho en laboratorio si no es necesario. Creo que a las personas infértiles les entristecería escuchar esas preguntas, dice. Porque las personas que pueden reproducirse de forma natural, bueno, eso es lo que hacen. Puede que sea ingenuo, pero creo que la forma de tener un hijo sano es que dos personas se reúnan, tomen vino y cenen.

CÉLULAS DE REPROGRAMACIÓN

Como becario postdoctoral en la década de 1990, Reijo Pera ayudó a identificar los genes que causan la pérdida total de esperma en los hombres. Un gen no espermático, llamado DAZ , fue particularmente interesante porque existe solo en primates. Significa que además de nuestros pulgares y nuestro intelecto, hay detalles de la reproducción humana que también son únicos.

El problema para los científicos es que muchos de estos detalles están ocultos a la vista. Los científicos pueden mantener vivos los embriones en el laboratorio durante solo 14 días con fines de investigación. Después de eso, viene un período crucial cuando unas pocas células del embrión en desarrollo (alrededor de 40) comienzan un viaje misterioso hacia lo que se llama la cresta gonadal, los futuros ovarios o testículos. Durante ese viaje, de maneras que aún no se comprenden del todo, los gametos adquieren la capacidad de formar un nuevo ser.

Reijo Pera tiene un interés personal en deconstruir cómo funciona ese proceso. Al principio de su carrera, le diagnosticaron cáncer de ovario, un tipo raro llamado tumor de células de la granulosa. La enfermedad la dejó infértil. La gente decía: 'Oh, es fácil adoptar, es fácil hacer esto, aquello o lo otro'. Y me preocupé por cierta tosquedad en la atención médica sobre la infertilidad, dice ella. Ella y su esposo finalmente decidieron adoptar a un niño de Guatemala. En 2006, estaba aprendiendo español y contando semana de noticias , en un artículo en el que la nombraba ese año como una de las 20 mujeres más influyentes de Estados Unidos, que iba a ser madre. Pero luego Guatemala dejó de permitir las adopciones extranjeras. En ese momento ella tenía 49 años.

Así que decidimos que haríamos una vida: tú, yo y un perro llamado Boo. Y eso es lo que hicimos, dice ella.

A pesar de renunciar a la maternidad, Reijo Pera no dejó caer la cuestión científica. En cambio, aprovechó lo que podría ser la respuesta definitiva a la infertilidad.

En 2006, un científico japonés llamado Shinya Yamanaka informó que había encontrado una fórmula para convertir cualquier célula adulta, incluidas las células de la piel y la sangre, en lo que se denomina una célula madre pluripotente inducida. Estas células, las células iPS para abreviar, habían sufrido una especie de amnesia molecular. Al igual que las células que se encuentran en los embriones humanos recién formados, no tenían una identidad fija pero eran capaces de convertirse en hueso, grasa o cualquier otra parte del cuerpo. La técnica demostró ser extraordinariamente simple de usar. Algunos lo compararon con la caída de un muro de Berlín biológico.

Yamanaka recibió rápidamente un Premio Nobel, solo seis años después. Con el desarrollo de las células iPS, había resuelto una controversia ética. Había encontrado una manera de explorar las primeras etapas del desarrollo humano sin usar embriones descartados en la FIV. Además, las células iPS provenían de personas específicas. Eso significaba que las células resultantes serían exactamente iguales a las de un paciente. Los científicos comenzaron a hablar sobre la fabricación de suministros de neuronas o células cardíacas personalizadas para los procedimientos de trasplante.

Reijo Pera estuvo entre los que entendieron que las células madre genéticamente idénticas podrían ser especialmente importantes en la reproducción. ¿De qué otra manera obtener un niño biológicamente relacionado a partir de una célula de la piel? Sin embargo, tan sencillo como se volvió rápidamente rebobinar las células con la receta de Yamanaka, hacer que persigan un destino elegido ha resultado ser un desafío. Los científicos aún no conocen la combinación exacta de sustancias químicas que hacen que una célula se convierta, por ejemplo, en una neurona en lugar de en parte de una uña del pie. Descubrir esa receta, el conjunto preciso de ingredientes y pasos necesarios para dirigir el desarrollo de una célula, se ha convertido en uno de los rompecabezas más abrumadores de la biología.

En junio, 3900 biólogos del desarrollo, ejecutivos de biotecnología y médicos se reunieron en el cavernoso centro de convenciones de Boston para la 15ª reunión anual de la Sociedad Internacional para la Investigación de Células Madre. Yamanaka estaba allí, seguido por equipos de televisión japoneses. Muchos de los científicos presentes trabajan en la creación de tipos de células específicas. Uno, Douglas Melton de la Universidad de Harvard, dice que pasó más de una década determinando cómo convertir las células madre en células pancreáticas, del tipo que responde a la insulina, y finalmente lo logró en 2014. Tiene dos hijos con diabetes y espera que puedan ser curado con un trasplante de células. Queremos dominio y maestría completos sobre el destino de las células, dijo Melton a la multitud de la convención.

RECETA PARA LA VIDA

Durante la reunión, localicé a dos científicos japoneses, Mitinori Saitou y Katsuhiko Hayashi, quienes en noviembre pasado informaron que habían convertido células de cola de ratón en células iPS y luego en óvulos. Fue una primicia notable: la primera vez en la historia de la vida que se crearon huevos artificiales fuera de un animal. Usando los huevos sintéticos, produjeron ocho cachorros de ratón. Esos ratones no solo habían estado sanos, sino que se habían reproducido. El descubrimiento tardó más de cinco años en perfeccionarse y 17 páginas en describirlo en la revista. Naturaleza . Yamanaka ha llamado a Saitou un genio.

Los dos científicos ahora tienen como objetivo hacer células reproductivas humanas de la misma manera. Saitou me dijo que el propio Yamanaka le ordenó que tratara de dominar la producción de gametos humanos. Me preguntó en persona. Pensó que deberíamos hacerlo porque es científicamente muy, muy interesante, dice. Estamos realmente interesados ​​en saber por qué estas células pueden producir un nuevo individuo. Es la forma definitiva de controlar el destino celular.

Los equipos dirigidos por Yamanaka han estado sudando para demostrar que las células iPS tendrán aplicaciones prácticas: crear curas a partir del descubrimiento del Premio Nobel de Japón se ha convertido en una prioridad nacional. En 2014, investigadores japoneses llevaron a cabo la primera prueba de células generadas por iPS para tratar la ceguera. Pero Saitou dice que los gametos artificiales aún no están en la agenda. No está abajo en la lista, está fuera de la lista. Ni siquiera se puede comparar con la [terapia] de células de reemplazo, dice. Creo que es muy difícil usar células germinales in vitro para hacer humanos. Pero no imposible.

No es solo técnicamente difícil: Saitou está nervioso por las implicaciones éticas. Ha sido inundado con cartas de parejas infértiles. Sin embargo, en Japón, las pautas de investigación actualmente prohíben que los científicos intenten usar tales células para construir un embrión. El gabinete del país está sopesando si flexibilizar las reglas.

Los obstáculos técnicos probablemente serán superados antes que los legales. Eso es porque, a pesar de las dudas de Saitou, ahora hay una carrera para perfeccionar un método de laboratorio para hacer óvulos humanos. Saitou admitió que ahora está en una competencia no tan agradable con su antiguo mentor, Azim Surani de la Universidad de Cambridge, para ser el primero en elaborar la receta. Hayashi, su antiguo alumno, ahora en la Universidad de Kyushu, también está en la carrera. Si alguno de ellos lo perfecciona, es posible que otros investigadores no duden tanto en usarlo en una clínica de FIV.

Cuando le pregunté a Hayashi, el más joven de los dos científicos japoneses, cuánto tiempo llevaría dominar la creación de gametos humanos, dijo que 10 o 20 años. Cuán pronto es la pregunta más difícil, porque estoy haciendo los experimentos y no son fáciles. No quiero ser mentiroso y decir cinco años, dice. Cinco años después, alguien podría culparme.

Los científicos ya pueden persuadir a las células iPS para que formen células reproductivas primitivas, como las que se obtienen del tejido de B.D. dentro de un ratón. Lo que aún no se ha resuelto es cómo dar el paso final para convertir esas células en espermatozoides u óvulos funcionales. En los humanos, ese proceso no se completa por completo hasta la pubertad. Con sus ratones, Saitou y Hayashi engañaron a las células iPS colocándolas dentro de un ovario simulado que construyeron con tejido obtenido de ratones fetales. Fabricar una incubadora de este tipo con células fetales humanas no es práctico porque son difíciles de obtener. En cambio, cree Saitou, también necesitará fabricar el tejido de soporte a partir de células iPS. Ese desafío adicional podría retrasar la conclusión del experimento.

Si producen óvulos o espermatozoides humanos, los científicos se encontrarían con otro obstáculo. Esto se debe a que la única forma de probar que estas células son reales sería crear una descendencia humana. En este momento, ese es un paso que los científicos japoneses no están dispuestos o listos para considerar.

En cambio, para demostrar este paso final, Hayashi y Saitou también están trabajando con monos. Estrechamente relacionados con los humanos, los animales serán un buen modelo para demostrar si su tecnología es segura en un primate, según Hayashi. Lo que tenemos que demostrar es que podemos hacer buenos huevos de buena calidad. Para eso necesitamos demostrar descendencia, dice.

CULTIVO DE EMBRIONES

El interés comercial está comenzando a girar alrededor de los científicos. Durante mi conversación con Hayashi, se nos unió Hardy Kagimoto, director ejecutivo de una empresa de biotecnología japonesa llamada Healios, que busca convertir las células iPS en un tratamiento para la ceguera. Kagimoto también espera formar equipo con Hayashi para explorar gametos humanos creados en laboratorio. Dijo que un grupo de médicos de FIV que operan una red global de clínicas también estaba interesado. Está sucediendo algo importante y la sociedad no es consciente de ello, dice Kagimoto. Sin embargo, no me malinterpreten: si hacemos algo, lo haremos con el consenso de la sociedad.

Aunque ha patentado sus inventos, Hayashi hasta ahora no ha estado dispuesto a unirse a una empresa. Él dice que en noviembre pasado, los capitalistas de riesgo japoneses le pidieron que comenzara uno para hacer óvulos humanos. Rechacé. Me negué porque todavía no puedo hacerlo. Principalmente es porque es técnicamente difícil, dice. Pero también es demasiado inmaduro para contribuir a la sociedad. Las encuestas en Japón muestran que alrededor del 30 por ciento de las personas aceptan la idea de tener hijos a partir de gametos creados en laboratorio. El apoyo es más alto para el uso de parejas que han probado la FIV y han fallado.

Algunos inversores ven posibilidades mucho más amplias. Si pudieran fabricarse óvulos a partir de células iPS humanas, el suministro sería potencialmente ilimitado, lo que tal vez llevaría a lo que a veces se denomina cultivo de embriones. Kagimoto comentó sobre una de las imágenes en las publicaciones de Hayashi. Es una fotografía tomada a través de un microscopio de docenas de huevos de ratón hechos en laboratorio flotando en una gota de agua.

En ese caso, la secuenciación genética podría usarse para inspeccionar cada embrión, lo que permitiría a las personas elegir los mejores, aquellos con genes deseables o sin genes indeseables, como los asociados con el riesgo de esquizofrenia. Este es el escenario predicho por Greely, el erudito legal, quien argumenta que los padres elegirían la reproducción artificial sobre la reproducción sexual si tuvieran suficiente para ganar. Si tienes 1000 huevos, entonces puedes elegir, dice Kagimoto.

NUEVO MUNDO VALIENTE

Durante la reunión sobre células madre de Boston, los estudiantes se agolparon desde las puertas para escuchar presentaciones sobre los problemas éticos que plantean las nuevas tecnologías reproductivas. Desde el podio, Daley citó el libro de Aldous Huxley de 1932 Nuevo mundo valiente , que describía una sociedad que controlaba la reproducción e incubaba a los niños en instalaciones centralizadas. La imagen que dibujó Huxley fue distópica pero también profética, dijo Daley. Predijo la FIV.

Uno solo tiene que especular cuánto tiempo pasará antes de que podamos gestar animales completamente ectogenéticamente, completamente ex utero. Entonces la pregunta se convierte en: ¿Puedes trazar la línea?

Daley cree que los avances científicos permitirán escenarios no muy diferentes al que describió Huxley. Además de los esfuerzos japoneses para crear gametos, algunos científicos han creado gastruloides, masas de células que se autoensamblan que se ven y se comportan como embriones humanos. Al mismo tiempo, los investigadores presionan a la naturaleza desde la otra dirección. En febrero, médicos en Filadelfia extrajeron fetos de corderos de sus madres y los mantuvieron vivos hasta el nacimiento dentro de un saco transparente lleno de líquido conocido como útero artificial. La combinación de estas tecnologías apunta a un día en que todo el proceso de reproducción, desde la concepción hasta el nacimiento, se pueda realizar en el laboratorio. Uno solo tiene que especular cuánto tiempo pasará antes de que podamos gestar animales completamente ectogenéticamente, completamente ex utero, dijo Daley. Entonces la pregunta se convierte en: ¿Puedes trazar la línea?

Daley ha prestado especial atención al progreso para convertir las células iPS en óvulos y espermatozoides, lo que él denomina tecnología disruptiva. Una de las razones es que cree que es probable que los gametos artificiales se combinen con la tecnología de edición de genes llamada CRISPR, que desde que se desarrolló hace cuatro años ha hecho que sea mucho más fácil alterar el ADN dentro de una célula viva.

Eso vincula los gametos artificiales con el debate sobre los niños diseñados, lo que se llama modificación genética de línea germinal. El debate sobre esa pregunta se reavivó en 2015 después de que científicos chinos informaron que habían usado CRISPR en un embrión en una placa de laboratorio para tratar de eliminar un gen que causa la enfermedad de la sangre beta talasemia. Inicialmente, el informe generó una gran preocupación, en parte porque CRISPR no está libre de errores: los experimentos sugirieron que los embriones podrían editarse de manera imperfecta, lo que crea riesgos desconocidos e intolerables para cualquier niño que nazca de esta manera.

Si bien algunos críticos dicen que modificar el acervo genético es una línea ética brillante que nunca debe cruzarse, esa no ha sido la opinión de la comunidad científica (ver Ingeniería del bebé perfecto). Un informe de la Academia Nacional de Ciencias, emitido este año, concluyó que la edición de embriones humanos estaría permitida si la técnica se usara para eliminar enfermedades graves como la enfermedad de Huntington, un trastorno cerebral fatal. Si bien el comité se opuso al uso de la ingeniería genética para meras mejoras (ojos azules e inteligencia, por ejemplo), el informe dejó abierta la interpretación de la definición de enfermedad.

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La razón por la que el informe prestó especial atención a los gametos artificiales es que la edición podría llevarse a cabo con gran precisión en las células iPS. Una vez que se disponía de las células iPS perfectas, se podían inducir a crear gametos con la mejora genética especificada.

La idea de utilizar CRISPR en células madre ya se ha implementado con éxito en ratones. En China, un científico llamado Jinsong Li editó células madre de ratón y eliminó un gen que causa cataratas. Cuando generó esperma y luego fertilizó óvulos, los animales resultantes parecían haber sido editados con un 100 por ciento de eficiencia. Tales informes dan a los científicos razones para pensar que el mejor argumento contra la modificación de la línea germinal, que nunca será lo suficientemente confiable o seguro, se está evaporando rápidamente. Ya no es posible decir que no será factible, dice Richard Hynes, profesor del MIT y uno de los dos autores principales del informe de la Academia Nacional.

GRAN DEMANDA

En el Instituto de Células Madre de Harvard, un médico y científico de FIV llamado Werner Neuhausser se encuentra entre los que exploran cómo la secuenciación del genoma, las células madre y la edición del genoma podrían unirse para cambiar la reproducción. Neuhausser pasa un día a la semana en Boston IVF, un gran centro de fertilidad donde se reúne con pacientes. Los otros cuatro días a la semana los ha pasado verificando y tratando de extender los descubrimientos que se están haciendo en Japón y en otros lugares.

Como médico de FIV, me dijo Neuhausser, definitivamente vería demanda de esperma hecho en laboratorio y especialmente óvulos hechos en laboratorio. Esto es un gran problema si es posible, dice.

Al igual que Kagimoto, Neuhausser cree que es probable que se midan los embriones y se cuantifiquen sus atributos: Vamos a terminar por cada embrión que tiene este riesgo de enfermedad cardíaca y ese riesgo de enfermedad psiquiátrica en comparación con la población general, y luego, ¿cómo ¿tu eliges? Neuhausser cree que los padres pueden no tener que hacerlo. En cambio, dice, los padres podrían optar por mejorar genéticamente sus propias células reproductivas. Podrías secuenciar los genomas de los posibles padres y luego preguntar: '¿Hay variantes que podrías corregir antes de reproducirte?' Esto es algo en lo que no hemos pensado. Dependería en gran medida de los riesgos, y hay muchas cosas que no sabemos, dice. Nadie quiere usar esto en un paciente en el corto plazo.

La edición de genes de gametos ya se está explorando en su laboratorio de la Universidad de Harvard. El equipo está obteniendo esperma de hombres que portan un gen que causa la esclerosis lateral amiotrófica, o ELA, una enfermedad neurológica devastadora, y planea tratar de eliminar la mutación usando CRISPR. Después de que su laboratorio corrija el error, secuenciará los espermatozoides para ver los resultados.

Pero Neuhausser dice que el enfoque más preciso sería hacer correcciones genéticas en las células iPS. Estas células crecen y se multiplican vigorosamente en el laboratorio. Una vez editados, se podían crear óvulos o espermatozoides a partir de ellos. Obtendrías acceso al genoma; podrías cambiar el genoma a voluntad. Es controvertido, por supuesto, dice. Pero definitivamente deberíamos investigar si funciona o no.

La tecnología futurista de gametos en un plato no puede llegar lo suficientemente pronto para hombres como B.D. Me dijo que tiene la esperanza de ser el primer candidato o uno de los primeros si alguna vez se aprueba un tratamiento con esperma creado en laboratorio. Pero no es probable que suceda a tiempo para él. Él dice que él y su esposa recientemente fijaron una fecha en la que dejarían de intentar tener hijos. Es septiembre de 2019.

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