La molécula milagrosa que podría tratar las lesiones cerebrales y mejorar la pérdida de memoria

Descubierto hace más de una década, un compuesto notable se muestra prometedor en el tratamiento de todo, desde el Alzheimer hasta las lesiones cerebrales, y podría mejorar sus capacidades cognitivas.

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• Adán Piore página de archivo

25 de agosto de 2021

señor tecnología

Carmela Sidrauski no estaba buscando una droga maravillosa. Probar miles de moléculas durante experimentos automatizados de alta velocidad en el laboratorio de Peter Walter en la Universidad de California, San Francisco , extrajo uno de los compuestos de la columna de rechazo y lo movió al grupo que requería más estudio. Algo en su potencia la intrigaba.

Eso fue en 2010; hoy, la lista de aplicaciones terapéuticas potenciales para esa molécula parece demasiado buena para ser verdad. Desde la decisión de Sidrauski de mirar más de cerca, la molécula ha restaurado la formación de la memoria en ratones meses después de lesiones cerebrales traumáticas y ha mostrado potencial en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Lou Gehrig (también conocida como esclerosis lateral amiotrófica o ELA). Ah, sí, también parece reducir el deterioro cognitivo relacionado con la edad y ha imbuido a los animales sanos, al menos a los ratones, con una memoria casi fotográfica.

Esta historia fue parte de nuestra edición de septiembre de 2021

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Sidrauski cree que la razón por la que la molécula puede hacer tanto es porque desempeña un papel esencial en la forma en que el cerebro maneja el estrés de las lesiones físicas o las enfermedades neurológicas. Bajo el asedio de tales problemas, el cerebro, en esencia, apaga funciones cognitivas como la formación de memoria para protegerse. La nueva molécula invierte eso. No nos propusimos encontrar esto, simplemente nos topamos con él, dice Sidrauski. Pero tener una nueva forma de modular una vía que podría ser fundamental para muchos estados patológicos diferentes es muy emocionante.

¿Funcionará para revertir el deterioro cognitivo en las personas? Todavía no lo sabemos. Hasta ahora, la mayor parte del trabajo se ha realizado en ratones o células humanas en una placa de Petri. Pero pronto sabremos más: en 2015 la molécula fue licenciada por laboratorios calicó , la biotecnología de Silicon Valley establecida por los fundadores de Google para encontrar medicamentos basados ​​en la biología del envejecimiento. Contrató a Sidrauski como investigadora principal para ayudar a transformar su molécula en un tratamiento para una amplia gama de trastornos, incluida la ELA y la enfermedad de Parkinson, así como el daño causado por una lesión cerebral traumática. En febrero, Calico anunció que los ensayos de seguridad humana habían comenzado sobre el primer candidato a fármaco para enfermedades neurodegenerativas que había desarrollado a partir de la molécula, y que un estudio en pacientes con ELA estaba programado para comenzar a finales de este año. Es probable que sigan otros posibles medicamentos para la enfermedad de Parkinson y la lesión cerebral traumática.

Dichos medicamentos aún pueden ser una posibilidad remota (la mayoría de los candidatos en los primeros ensayos clínicos fallan), pero los primeros éxitos, junto con la investigación realizada por Walter y otros en todo el mundo en los últimos años, han agregado peso a una hipótesis electrizante: que los problemas cognitivos paralizantes observados en las víctimas de lesiones cerebrales traumáticas, las personas con alzhéimer e incluso los nacidos con problemas genéticos implicados en el síndrome de Down no son causados ​​directamente por las enfermedades, los genes o el trauma, sino por la forma en que las células responden al estrés resultante.

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En ratones, Sidrauski y Walter han demostrado que la molécula, a la que ahora llaman ISRIB , funciona pirateando una vía maestra en las neuronas que regula el ritmo al que las células pueden sintetizar nuevas proteínas, un proceso esencial para la formación de la memoria y el aprendizaje. Cuando las células están expuestas al estrés, según han demostrado Walter y otros, la síntesis de proteínas puede detenerse por completo. La molécula de Sidrauski parece tener un mecanismo de acción hermosamente simple, encendiéndola de nuevo.

Si funciona en las personas, las implicaciones terapéuticas podrían ser inmensas y amplias; los problemas cognitivos resultantes de una amplia variedad de condiciones podrían revertirse simplemente ajustando la respuesta celular. Pero eso conlleva un peligro: manipular un proceso tan fundamental también aumenta el riesgo de cambios involuntarios y dañinos.

Necesitamos entender si hay efectos secundarios, dice Arun Asok, neurocientífico de la Universidad de Wisconsin y experto en memoria, que no ha participado en la investigación. Pero la gente necesita drogas como esta. Esto podría ayudar a una gran cantidad de personas que padecen condiciones para las que no hay muchas soluciones en este momento.

Apagando el cerebro

Desde los primeros días de la neurociencia, los investigadores han sugerido que nuestros recuerdos, esas constelaciones únicas de experiencias sensoriales y pensamientos que evocamos cuando recordamos un evento, están codificadas de alguna manera en las muchas conexiones entre las neuronas que constituyen el cerebro humano.

Ahora sabemos que la síntesis de proteínas probablemente juega un papel clave en este proceso: las proteínas, que forman esas conexiones entre las neuronas, son la materia prima necesaria para grabar una experiencia en el cerebro. De hecho, la investigación realizada en la década de 1960 mostró que cuando los científicos bloquearon químicamente la síntesis de proteínas, no se pudieron formar nuevos recuerdos.

En las décadas de 1980 y 1990, Walter demostró que cuando se detectaban demasiadas proteínas desplegadas o mal plegadas (que son características de las enfermedades neurodegenerativas) dentro de una célula, se activaba el equivalente a un interruptor de apagado de emergencia que detenía toda la construcción de proteínas hasta que se resolvía el problema. La acción, que Walter denominó la respuesta de la proteína desplegada, fue similar a una alerta roja a todo volumen en un lugar de trabajo ocupado, que detuvo el trabajo; los equipos de reparación celular luego convergerían en el sitio, intentarían solucionar el problema y, si todo lo demás fallaba, eventualmente ordenarían que la célula se suicidara.

Las proteínas mal plegadas, descubrieron otros investigadores poco después, eran solo uno de los muchos problemas que podrían hacer que las células del cuerpo detuvieran temporalmente la producción de proteínas. El hambre, las infecciones virales, la fuerza física que dañó la arquitectura celular, el estrés oxidativo común en las células que envejecen y muchos otros factores estresantes también podrían disparar los interruptores celulares que detendrían la línea de ensamblaje de proteínas. De hecho, los investigadores ahora saben que casi ningún la interrupción metabólica puede detener la producción y potencialmente desencadenar la muerte celular. Finalmente, otros dieron nombre a una vía más amplia que se superponía con la respuesta de proteína desplegada de Walter. Lo llamaron el i respuesta integrada al estrés (ISR).

No fue necesario un gran salto de imaginación para preguntarse qué papel podría desempeñar la respuesta en las enfermedades cerebrales que afectaban la memoria. ¿Podrían las proteínas mal plegadas y el estrés oxidativo que se acumulan con el envejecimiento explicar el deterioro cognitivo relacionado con la edad? ¿Podría la respuesta al estrés explicar por qué el daño físico causado por lesiones cerebrales traumáticas a menudo resulta tan devastador?

La molécula que Sidrauski encontró en 2010 proporciona una pista crítica y posiblemente una forma de manipular las respuestas.

Milagros del ratón

Unos años antes de descubrir la molécula milagrosa, Sidrauski pensó que su carrera científica podría haber terminado.

Hija de dos académicos argentinos que se conocieron mientras cursaban estudios de posgrado en el MIT, Sidrauski se había sentido atraída inicialmente por la ciencia por una tragedia personal. Su padre, Miguel, economista, era un experto en hiperinflación de renombre mundial y, después de completar su doctorado, obtuvo un puesto en la facultad del departamento de economía del MIT. Sin embargo, a los 29 años, cuando Sidrauski tenía solo dos meses, su padre murió repentinamente de cáncer testicular.

Antes de descubrir la molécula milagrosa, Carmela Sidrauski pensó que su carrera podría haber terminado.

SEÑOR TECNOLOGÍA | FOTO: LABORATORIOS CALICO

Veinticuatro años después, en 1992, Sidrauski regresó al MIT como estudiante de posgrado en el laboratorio de tyler tomas , un destacado investigador del cáncer. Entonces el cáncer golpeó de nuevo; su madre fue diagnosticada y murió poco después. El trabajo de Sidrauski hablando y pensando en oncología se volvió demasiado doloroso. Entonces, en 1994, se transfirió a la UCSF y se unió al laboratorio de Walter para enfocarse en cuestiones más básicas de biología celular. Obtuvo un doctorado en 1999, comenzó un posdoctorado y fue coautora de una serie de artículos sobre la respuesta de la proteína desplegada.

Sin embargo, en 2000, Sidrauski decidió alejarse de la academia para cuidar a sus dos hijos pequeños. Y cuando finalmente estuvo lista para regresar, en 2008, descubrió que había estado fuera de la fuerza laboral demasiado tiempo para obtener el tipo de becas de investigación que le permitirían continuar donde lo dejó. Por esa época, en 2009, se horrorizó al descubrir que a Walter le habían diagnosticado cáncer de cuello y estaba en medio de un tratamiento agresivo.

Sin la ayuda de su antiguo mentor, a Sidrauski le resultaba difícil conseguir trabajo. Todavía estaba buscando cuando Walter, en ese momento recuperado, solicitó su ayuda en un proyecto. Quería encontrar moléculas que pudiera usar en experimentos de laboratorio para activar y desactivar la respuesta de la proteína desplegada, con la esperanza de que una mejor comprensión del mecanismo básico algún día conduciría a nuevos medicamentos.

Para encontrar tales moléculas, Sidrauski modificó genéticamente células de mamíferos para que emitieran luz cada vez que se detuviera la producción de proteínas. Una línea de montaje robótica automatizada expuso las células a más de 100.000 moléculas diferentes, una a la vez; También se agregó a las células una mezcla de químicos lo suficientemente tóxicos como para desencadenar una respuesta de estrés y detener la síntesis de proteínas. Las células que no se encendieron apuntaban a nuevas moléculas prometedoras.

Un día, cuando Sidrauski estaba examinando una pila de tarjetas con las lecturas de moléculas rechazadas impresas, algo le llamó la atención. Una molécula parecía ser mucho más poderosa que el resto. Había aterrizado en la pila de rechazo porque una segunda serie de pruebas había sugerido que era demasiado insoluble para ser una droga potencial.

Este no es el punto para detenerse, pensó. Es muy potente. Era demasiado bueno para no intentarlo.

Sorprendentemente, la droga funcionó más de un mes después de una lesión y los efectos parecieron persistir indefinidamente.

Siguiendo su instinto, Sidrauski ordenó muestras en grandes cantidades y comenzó a realizar pruebas sobre sus propiedades. El compuesto rechazado no solo fue extremadamente efectivo para prevenir la activación de la respuesta al estrés; otros experimentos demostraron que podía restaurar la síntesis de proteínas después de un factor estresante. Lo que es más, parecía funcionar cuando la celda se apagó después ningún estresante Al parecer, se había topado con un posible candidato a fármaco capaz de modular el interruptor maestro.

Luego vino más buena suerte.

En 2007, un postdoctorado en la Universidad McGill llamado Mauro Costa Mattioli también había realizado investigaciones sobre el ISR. Para ello, les dio a los ratones un fármaco que activaba la respuesta. Estos ratones, demostró, eran incapaces de aprender o formar nuevos recuerdos. Cuando luego eliminó un gen clave necesario para activar el ISR, descubrió que sucedió algo aún más notable: los animales demostraron el equivalente de los recuerdos fotográficos.

Desde entonces, Costa-Mattioli se había mudado a la Facultad de Medicina de Baylor, donde había establecido su propio laboratorio para probar más la vía ISR. Pero Nahum Sonenberg, que dirigía el laboratorio de McGill y es un viejo amigo de Walter, seguía trabajando en el problema. ¿Walter quería que alguien en el laboratorio de Sonenberg probara esta nueva molécula en sus ratones y viera qué pasaba?

Parecía una posibilidad remota. Pero cuando el equipo de Sonenberg inyectó la molécula de Sidrauski en los estómagos de los ratones afectados por la droga, formaron nuevos recuerdos y, sorprendentemente, la droga pareció borrar cualquier evidencia de la discapacidad.

Cruzó la barrera hematoencefálica, lo que generalmente no sucede, y sorprendentemente, no fue tóxico, recuerda Walter. Y esta fue probablemente la mayor sorpresa.

Había algo más que también era notable. Cuando inyectaron la molécula en los estómagos de normal ratones, los roedores pudieron recordar la ubicación de una plataforma en un laberinto submarino y encontrarla tres veces más rápido que los ratones que habían recibido inyecciones simuladas. La molécula de Sidrauski parecía ser un potenciador cognitivo además de un tratamiento.

Cuando los científicos anunciaron los resultados en 2013, la noticia causó sensación y también captó la atención de Silicon Valley. En 2015, Calico anunció que había obtenido la licencia de la tecnología y la empresa contrató a Sidrauski para ayudar a encontrar posibles medicamentos basados ​​en ISRIB.

Fue una decisión muy fácil dejar la academia, recuerda. La puesta en marcha le ofreció la oportunidad de optimizar las propiedades similares a las de los fármacos de los compuestos basados ​​en la molécula. Era la oportunidad de convertir su descubrimiento en un tratamiento seguro y eficaz.

joven otra vez

En 2017, Walter y Costa-Mattioli se asociaron con susana rosa en UCSF, un experto en lesiones cerebrales traumáticas. Causadas por todo, desde accidentes automovilísticos hasta deportes y caídas simples, estas lesiones son sorprendentemente comunes y, a menudo, provocan daños duraderos. Alrededor de 1,5 millones de estadounidenses sufren este tipo de lesiones cerebrales cada año.

El deterioro de la memoria espacial es un efecto común, lo que dificulta navegar por el mundo y completar las tareas cotidianas de rutina. Otro efecto es la degradación de la memoria de trabajo, que es fundamental para el razonamiento y la toma de decisiones.

Según la experiencia de Rosi, los animales con tal daño cerebral generalmente nunca vuelven a aprender bien, pero la molécula hizo lo imposible: restauró su capacidad para aprender, entre otras cosas, a navegar en un laberinto submarino tan bien como los ratones normales. Los investigadores en el campo de la lesión cerebral traumática habían creído durante mucho tiempo que las intervenciones terapéuticas debían administrarse poco después de la lesión para tener alguna posibilidad de ser efectivas. Sorprendentemente, la droga funcionó más de un mes después de una lesión y los efectos parecieron persistir indefinidamente.

Peter Walter, el mentor de Sidrauski en la UCSF, ha realizado una investigación pionera sobre por qué las células interrumpen la síntesis de proteínas.

SEÑOR TECNOLOGÍA | FOTO: STEVE BABULJAK/UCSF

Al observar que los síntomas en pacientes con lesiones cerebrales comparten muchas similitudes con el deterioro cognitivo asociado con el envejecimiento, el equipo decidió probar si el compuesto podría revertir los síntomas del envejecimiento en sí. Había razones para creer que podría funcionar: a medida que envejecemos, las células dañadas comienzan a acumularse, lo que lleva a una acumulación lenta de inflamación que el equipo sospechó que podría ser suficiente para activar los interruptores de circuito celular y ralentizar la producción de proteínas.

El equipo probó las capacidades de recuerdo de diferentes poblaciones de ratones en el laberinto acuoso, esta vez segregándolos por edad. Los ratones ancianos que recibieron pequeñas dosis diarias de ISRIB durante un proceso de entrenamiento de tres días pudieron realizar la tarea mucho más rápido que sus pares geriátricos que no tomaron el medicamento. Algunos incluso pudieron igualar el rendimiento de los ratones jóvenes.

Un día después de recibir una dosis única, los ratones no tenían ninguna de las señales comunes de envejecimiento neuronal que normalmente se observan en el hipocampo, que desempeña un papel clave en el aprendizaje y la memoria. La actividad eléctrica en el cerebro se volvió más robusta y receptiva a la estimulación; la capacidad de formar nuevas conexiones entre las células aumentó a niveles que normalmente solo se ven en ratones más jóvenes. Los cambios fueron duraderos y persistieron cuando los investigadores probaron los ratones tres semanas después.

En otros estudios, el fármaco también se mostró prometedor en la reducción del deterioro cognitivo relacionado con la edad.

Podemos hacer que los cerebros viejos sean jóvenes, dice Costa-Mattioli. Podemos rejuvenecer el cerebro. Podemos tomar un cerebro adulto y hacerlo adolescente en términos de respuesta a los estímulos. Esta es una forma universal de mejorar la memoria en patología, Alzheimer, lesión cerebral traumática, síndrome de Down, pero también la memoria normal en diferentes animales y especies.

Recordando el éxito

Todavía queda un largo camino por recorrer antes de que los medicamentos basados ​​en ISRIB se usen para tratar a los humanos con enfermedades neurodegenerativas, y pasará aún más tiempo antes de que sea posible cualquier potencial potenciador cognitivo.

Aunque todavía no se han encontrado efectos secundarios en ratones, las pruebas en humanos deberán ser extensas para ver cómo el compuesto afecta otros procesos moleculares en la célula, dice Asok de la Universidad de Wisconsin: ¿Cómo está afectando la estructura de las neuronas con el tiempo? ? ¿Está causando un cambio duradero en la capacidad de formar recuerdos?

Incluso si no hay efectos secundarios, los investigadores de la memoria desde hace mucho tiempo son cautelosos al tratar de usar medicamentos para mejorar la cognición en personas sanas.

En las décadas de 1970, 1980 y 1990, una larga lista de candidatos farmacéuticos destinados a mejorar la memoria en personas normales fracasó en los ensayos con humanos, dice James McGaugh, neurobiólogo de la Universidad de California, Irvine. Prácticamente todos ellos tuvieron éxito en animales de laboratorio. En las personas, casi todos causaron efectos secundarios graves o no funcionaron como se esperaba.

Hay una diferencia, dice McGaugh, entre desarrollar un fármaco que pueda ayudar a las personas con problemas de memoria y crear uno que, en general, mejorará la memoria en personas sanas. Lo último, sugiere, es poco probable que suceda, o al menos no hay evidencia en la historia de la investigación de drogas de que suceda.

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No estoy convencido de que vaya a sobrealimentar el sistema en general y hacer que el aprendizaje sea mejor, dice McGaugh. De hecho, permítanme llevarlo un poco más allá. Si es una condición normal, puede empeorar las cosas. Podrías comenzar a disparar todo tipo de cosas que no necesitan ser disparadas.

A medida que comiencen las pruebas en humanos de posibles fármacos basados ​​en la molécula que Sidrauski descubrió hace más de una década, podríamos comenzar a obtener respuestas sobre su potencial para tratar algunas de nuestras enfermedades neurodegenerativas más devastadoras. Cualquiera que sea el resultado de esas pruebas, esta investigación es una notable historia científica de buena suerte y los caprichos del destino.

Si Walter no le hubiera ofrecido a Sidrauski un nuevo puesto, si ella no hubiera elegido observar más de cerca una molécula rechazada y si su mentor no hubiera llamado a su amigo en McGill, el descubrimiento nunca se habría hecho.

Ahora que dirige su propio laboratorio en Calico, Sidrauski tiene un recuerdo: un regalo del estudio de arte de su mentor Walter, que es un escultor aficionado. Forjada en metal, la brillante pieza del tamaño de una tostadora es una representación de la molécula mágica ISRIB. Walter se lo presentó a Sidrauski poco antes de que ella se fuera para unirse a Calico.

Es hermoso, dice ella. Tiene todos los átomos, todos los átomos e hidrógenos. Es muy bonito.

Adán Piore es un periodista independiente con sede en Nueva York. Él es el autor de El Culturistas: dentro de la ciencia del ser humano diseñado , sobre cómo la bioingeniería está cambiando la medicina moderna.

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