El largo y extraño viaje de vida útil de Google

¿Por qué una rata topo vive 30 años y un ratón solo tres? Con $ 1.5 mil millones en el banco, Calico, el spin-out antienvejecimiento de Google, es lo suficientemente rico como para averiguarlo. Por

• Antonio Regalado página de archivo

15 de diciembre de 2016

En un laboratorio en las afueras de San Francisco, el dinero de los fundadores de Google mantiene una gran cantidad de ratas topo desnudas. Los roedores sin pelo requieren condiciones exigentes y costosas para prosperar: viven en colonias cooperativas como hormigas, dirigidas por una rata reina. Pero lo verdaderamente extraordinario es que pueden vivir unos 30 años, 10 veces más que un ratón.

Los roedores pertenecen a Calico Labs, abreviatura de California Life Company. En 2013, el cofundador de Google, Larry Page, anunció que su compañía formaría Calico y la financiaría generosamente para llevar a cabo un proyecto a largo plazo, tratando de resolver las causas del envejecimiento y hacer algo al respecto. La misión de la compañía: construir un Bell Labs de investigación sobre el envejecimiento. Tenía la esperanza de extender la vida humana con un avance tan importante y tan útil para la humanidad como lo ha sido el transistor.

Esta historia fue parte de nuestra edición de enero de 2017

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Hay razones para pensar que el envejecimiento se puede retrasar de manera fundamental. Entre las primeras contrataciones de Calico estaba Cynthia Kenyon, ahora su vicepresidenta de investigación sobre el envejecimiento, quien hace 20 años demostró que alterar una sola letra de ADN en un gusano redondo de laboratorio lo hizo vivir seis semanas en lugar de tres. Hay algo espeluznante en los videos de Kenyon de viejos gusanos que deberían estar muertos retorciéndose vigorosamente en una placa de Petri.

Entonces, los fundadores de Google crearon un híbrido académico-biotecnológico al que llamaron una empresa de investigación y desarrollo para hacer un seguimiento de esas pistas, brindando financiamiento casi ilimitado a un grupo de los mejores investigadores. Calico ha contratado a estrellas como la especialista en inteligencia artificial Daphne Koller. Con contribuciones iguales de la empresa matriz de Google, Alphabet, y la compañía farmacéutica AbbVie, tiene $ 1.5 mil millones en el banco. Pero a pesar de la exageración en torno a su lanzamiento: Hora preguntó la revista, ¿Puede Google resolver la muerte? Calico sigue siendo un acertijo, una empresa supersecreta que en tres años no ha publicado nada importante, rechaza a los periodistas y pide a los científicos visitantes que firmen acuerdos de confidencialidad.

sobre el arte

• El envejecimiento es el viaje inexorable desde el nacimiento hasta la vejez y la muerte. Hoy en día, algunos investigadores creen que el proceso de envejecimiento podría retrasarse. Las obras de arte que acompañan esta historia representan las fases de la vida y el sueño de la eterna juventud.

  
  
  

De hecho, Calico tiene a otros investigadores un poco molestos, dice Felipe Sierra, director de la división de biología del envejecimiento del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento. Queremos saber qué están haciendo para poder centrarnos en otras cosas o colaborar. Son una empresa de investigación, entonces, ¿qué están investigando?

Revisión de tecnología del MIT se ha enterado de que Calico es, en efecto, un grupo de investigación universitario de élite ubicado dentro de un búnker corporativo, que se dedica principalmente a la ciencia básica. Tiene más de 100 empleados y ha ensamblado un arca de Noé de levadura, gusanos y criaturas más exóticas como las ratas topo desnudas, que se mantienen en el Instituto Buck para la Investigación sobre el Envejecimiento, a unas 30 millas de la sede de Calico en el sur de San Francisco.

LA FUENTE DE LA JUVENTUD
Lucas Cranach el Viejo
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¿Qué tiene de diferente una rata topo? Ese es el tipo de pregunta costosa y abierta que Calico puede permitirse hacer. Y luego está el estudio de siete años que Calico está financiando y que seguirá a 1000 ratones desde el nacimiento hasta la muerte para buscar biomarcadores del envejecimiento. En este momento, no existe una prueba comprobada para la edad biológica de una persona; encontrar uno sería científicamente útil y posiblemente lucrativo. No abren mucho el kimono, dice Brian Kennedy, un científico del Instituto Buck que interactúa con Calico. Creo que creen que necesitamos una comprensión más amplia de la biología del envejecimiento. Reconocen que no puede ser simple.

Los fundadores de Google no son los primeros multimillonarios en decidir que el envejecimiento es el problema sin resolver más fundamental en biología, como lo expresan los comunicados de prensa de Calico. Larry Ellison, cofundador de Oracle, entregó $335 millones a científicos que estudian el envejecimiento antes de redirigir las subvenciones de su fundación para eliminar la poliomielitis en 2013. El inversionista Peter Thiel también ha donado a la causa contra el envejecimiento, e incluso hay un Premio a la Longevidad de Palo Alto de $500,000 a cualquiera que pueda alargar radicalmente la vida de un mamífero.

La dificultad es que los científicos no saben lo suficiente acerca de por qué envejecen los animales. Hal Barron de Calico, contratado por Roche para liderar sus esfuerzos de desarrollo de fármacos, le dijo a la Academia Nacional de Medicina en 2015 que no habría beneficios a corto plazo. Creemos que hay que tener una visión muy amplia, dijo, y no apresurarse a ir a la clínica hasta que realmente sepa lo que está haciendo.

Hace ciento setenta y cinco años la mayoría de la gente moría de infecciones, no de vejez. Gracias a las vacunas, una mejor nutrición y mejoras generales en la salud pública y la medicina, la esperanza de vida al nacer en las naciones ricas se ha duplicado de 40 a alrededor de 80 años, un aumento promedio de 2,5 años por década. Pero ahora que vivimos más tiempo, hemos cambiado a un nuevo conjunto de asesinos que son más difíciles de vencer: cáncer, enfermedades cardíacas, derrames cerebrales y demencia.

Para todas estas enfermedades, el envejecimiento es el principal factor de riesgo. Una persona de 80 años tiene 40 veces más probabilidades de morir de cáncer que alguien de mediana edad. El riesgo de Alzheimer aumenta 600 veces. Pero, ¿y si fuera posible posponer todas estas muertes tratando el propio envejecimiento? Creo que hemos fracasado en nuestro esfuerzo por atacar las enfermedades crónicas cuando las atacamos una por una, dice Sierra. Y la razón es que tienen un factor de riesgo importante, que es la biología del envejecimiento.

teoría general
David Botstein es el director científico de Calico. Tiene 74 años y una sombra canosa de barba le sale por el cuello. En noviembre, lo encontré en una sala de conferencias en el MIT, donde ofreció una rara ventana a los experimentos en curso en Calico. Botstein, un conocido genetista de Princeton a quien Calico reclutó cuando estaba cerca de jubilarse, estaba en la ciudad para celebrar el cumpleaños de un ex alumno exitoso, ahora sexagenario. El placer es venir a ver a viejos amigos, dice. El no-tan-placer es que si estos tipos tienen 60 años, ¿qué soy yo?

LAS EDADES Y LA MUERTE
Hans Baldung Verde
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En su conferencia, Botstein describió varias tecnologías (de hecho, cuatro) que tiene Calico para aislar células de levadura viejas de las células hijas que brotan de ellas. (Un proyecto tiene el nombre que suena institucional Programa de Enriquecimiento de la Madre.) Estas células viejas se rastrean y se someten a un análisis exhaustivo de qué genes se activan o desactivan, una técnica que es la especialidad de Botstein.

Botstein me dijo que Calico es exactamente lo que pretendía Google: un Bell Labs que trabaja en cuestiones fundamentales, con la mejor gente, la mejor tecnología y la mayor cantidad de dinero. En lugar de ideas persiguiendo el dinero, nos han dado una buena suma de dinero y quieren que hagamos algo sobre el hecho de que sabemos tan poco sobre el envejecimiento, dice Botstein. Es un problema difícil; es una necesidad insatisfecha; es exactamente lo que Larry Page cree que es. Es algo a lo que nadie está realmente en condiciones de prestar suficiente atención, hasta tal vez nosotros.

Botstein dice que nadie va a vivir para siempre; eso sería perpetuum mobile, o movimiento perpetuo, que desafía las leyes de la termodinámica. Pero dice que los experimentos de Kenyon con gusanos son un ejemplo perfectamente bueno de la maleabilidad de la duración de la vida. También lo es el hecho de que las ratas alimentadas con dietas cercanas a la inanición pueden vivir hasta un 45 por ciento más. Los estudios que Botstein describió en células de levadura se referían a una compensación fundamental que hacen las células. En tiempos buenos, con mucha comida, crecen rápido. Bajo estrés como el calor, el hambre o el envejecimiento, se agachan para sobrevivir, crecen lentamente y, a menudo, viven más de lo normal. Escudos abajo o escudos arriba, como dice Botstein.

Tales compensaciones se manejan a través de vías bioquímicas que responden a los nutrientes; uno se llama TOR y otro involucra insulina. Estos caminos ya han sido bien explorados por otros científicos, pero Calico los está revisando utilizando la tecnología más nueva. Gran parte de nuestro esfuerzo consiste en tratar de verificar o falsificar algunas de las teorías, dice Botstein, y agrega que cree que gran parte de la ciencia sobre el envejecimiento hasta ahora se consume mejor con una dosis de cloruro de sodio. Algunas moléculas promocionadas como elixires juveniles que pueden actuar a través de tales vías, como el resveratrol, un compuesto en el vino tinto, nunca estuvieron a la altura de su publicidad inicial.

Según Botstein, la investigación sobre el envejecimiento todavía está buscando una perspectiva realmente importante. Imagínese, dice, médicos luchando contra infecciones sin saber qué es un virus. O piense en la investigación del cáncer en la década de 1960. Entonces había muchas teorías. Pero fue el descubrimiento de los oncogenes, genes específicos capaces de convertir las células en cancerosas, lo que proporcionó a los científicos su primera comprensión real de las causas de los tumores. Lo que buscamos, creo que por encima de todo, es poder contribuir a una transformación así, dice. Nos gustaría encontrar formas para que las personas tengan una vida más larga y saludable. Pero por cuánto y cómo, bueno, no lo sé.

Botstein dice que, en el mejor de los casos, Calico tendrá algo profundo que ofrecer al mundo en 10 años. Esa línea de tiempo explica por qué la compañía rechaza las entrevistas con los medios. No habrá nada que decir durante mucho tiempo, excepto algunas cosas científicas incrementales. Ese es el problema.

Para llegar allí, Calico está aumentando su experiencia y habilidades. Botstein dice que ha demostrado que puede decodificar un genoma humano desde cero, sin mirar el mapa oficial del genoma. Esa es una tarea difícil que requiere una inversión significativa en informática y conocimientos. Pero Calico obtuvo la respuesta correcta, por lo que confía en mapear con precisión el genoma de la rata topo desnuda, un trabajo que dice que está a medio hacer. Y una comprensión precisa de cómo se organizan los genes de la rata topo puede dar pistas sobre su larga vida. Mucho de lo que hacemos es desarrollo tecnológico, dice Botstein. No es interesante, y no se supone que sea interesante. Es como pones un pie delante del otro para no tropezar contigo mismo.

Gran decepción
Para algunos, la gran apuesta de Calico por la biología básica es un giro equivocado. La compañía es mi mayor decepción en este momento, dice Aubrey de Grey, un influyente defensor de los intentos de intervenir en el proceso de envejecimiento y director científico de SENS Research Foundation, una organización benéfica a una hora en auto de Calico que promueve la tecnología de rejuvenecimiento. Está siendo impulsado, se queja, por la suposición de que todavía no entendemos el envejecimiento lo suficientemente bien como para tener la oportunidad de desarrollar terapias.

ARMONÍA (LAS TRES GRACIAS)
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De hecho, algunos competidores son mucho más agresivos en la búsqueda de intervenciones que Calico. Están muy comprometidos con estos mecanismos fundamentales y bendícelos por hacerlo. Pero estamos comprometidos a poner medicamentos en la clínica y podríamos hacerlo primero, dice Nathaniel David, presidente y cofundador de Unity Biotechnology. Este año, Jeff Bezos se unió a los inversionistas que pusieron $127 millones detrás de Unity, una empresa nueva en San Francisco que está desarrollando medicamentos para eliminar células senescentes más viejas que han dejado de dividirse.

Se sospecha que estas células liberan cócteles de señales inútiles de la vejez y, al matarlas, los medicamentos de Unity podrían actuar para rejuvenecer los tejidos. La compañía planea comenzar con una prueba modestamente ambiciosa en rodillas artríticas. La Fundación SENS de De Grey, por su parte, ha financiado Oisin Biotechnologies, una startup que tiene como objetivo eliminar las células senescentes de los cuerpos mediante la terapia génica.

Otros científicos dicen que es hora de comenzar grandes estudios en humanos de geroprotectores, medicamentos que podrían desacelerar el envejecimiento por completo. Uno de esos esfuerzos está siendo encabezado por gerontólogos del Colegio de Medicina Albert Einstein, en Nueva York. El medicamento que esperan probar, la metformina, se usa para tratar la diabetes. Surgió como una perspectiva contra el envejecimiento después de que los científicos revisaran los registros médicos y descubrieran que las personas que lo tomaban no solo tenían muchas menos probabilidades de morir que otros diabéticos, sino que morían a una tasa 15 por ciento más baja que todos los demás pacientes.

La metformina reduce los niveles de azúcar en la sangre, una pista de que puede tener algo en común con una dieta baja en calorías. Pero poner en marcha un estudio no ha sido fácil. Para convencer a la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. de que aprobara el ensayo, los médicos decidieron medir la eficacia de la metformina en la prevención de tres enfermedades distintas: ataque cardíaco, demencia y cáncer. No reconocen el envejecimiento como una enfermedad, así que lo que hemos hecho es elegir enfermedades del envejecimiento con una superposición mínima en sus causas, dice Steven Austad, biólogo de la Universidad de Alabama en Birmingham y director científico de la Federación Estadounidense para la Investigación del Envejecimiento. que ha avalado el estudio de la metformina. Si simultáneamente los retrasa, eso indicaría una tasa de envejecimiento más lenta.

El juicio está diseñado para involucrar a 6.000 personas y duraría seis años. Sería el primer gran estudio de un geroprotector en voluntarios, según S. Jay Olshansky, investigador de salud pública de la Universidad de Illinois en Chicago. Por lo tanto, califica el ensayo como significativo sin importar si fracasa o, como él espera, desencadena los eventos más innovadores en la salud pública de este siglo.

El único problema es quién pagará el juicio, que se espera que cueste 65 millones de dólares. La posibilidad de que los NIH paguen por todo el estudio es remota, dice Austad, y dado que la metformina es un medicamento antiguo que no está protegido por patentes, las compañías farmacéuticas tampoco están interesadas. En cambio, Olshansky y Austad optan por lo que se ha convertido en una obra de teatro favorita en la investigación sobre el envejecimiento: planean conquistar multimillonarios por el dinero. Olshansky promete a los inversores potenciales que financiar un avance innovador podría ser su boleto a la inmortalidad.

Jugando el juego largo
La ciencia del envejecimiento es fácil de ignorar, dada su larga conexión histórica con la alquimia, los charlatanes y los traficantes de vitaminas. Incluso ahora, muchos científicos hacen todo lo posible para evitar la frase investigación antienvejecimiento, que suena como una promesa hecha en una lata de crema para la piel. Hay muchos charlatanes en la investigación del envejecimiento. Debo tener cuidado con lo que digo, pero atrae a personas bastante peculiares, dice Gary Churchill, genetista de ratones en el Laboratorio Jackson, en Bar Harbor, Maine.

Tampoco puede ayudar que las personas que financian esta ciencia sigan diciendo que esperan vivir para siempre. Bill Maris, el exjefe de Google Ventures que concibió la idea de Calico, ha dicho que cree que es posible que las personas vivan 500 años. Eso es bastante improbable. En ese sentido, la creación de Calico de una fortaleza de investigación estrictamente controlada con personal de líderes reconocidos tiene sentido como un inóculo contra las tonterías, tal vez incluso de las personas que pagan las facturas. Están jugando el juego largo, dice Churchill. Es una buena estrategia. Podría dejarlos posicionados dentro de una década para tener algo.

El trabajo de Churchill con Calico da una idea de cuánto tiempo podría llevar. En abril de 2016, la compañía acordó pagar un gran experimento en Jackson Labs para buscar un biomarcador del envejecimiento, una molécula que esperan encontrar en la sangre, cuya cantidad o propiedades cambian con la edad biológica, no solo con las manos. en el reloj Tal diagnóstico podría ser extraordinariamente útil y rentable.

Pero buscar un marcador de este tipo no es barato. En Jackson Labs, el equipo de Churchill planea seguir a 1,000 ratones, extraerles sangre y colocarlos dentro de jaulas especiales donde se puede medir con precisión la ingesta de alimentos y agua y recolectar los excrementos y la orina de los roedores. La mitad de los ratones seguirán una dieta restringida en calorías para prolongar sus vidas, lo que es necesario para confirmar si un biomarcador realmente los etiqueta como biológicamente más jóvenes. El experimento generará millones de lecturas, para los niveles de hormonas de crecimiento y glucosa, entre otras cosas. Churchill no dijo cuánto está pagando Calico, pero simplemente alimentar a tantos ratones podría costar $ 3 millones. Lo hemos trazado, lo hemos planeado. Es inmenso, y nunca podríamos hacer esto con los NIH, dice. La voluntad de invertir a largo plazo es lo más atractivo de Calico.

EL NEOFITO
Gustavo Doré
alrededor de 1880-1883

Churchill dice que el biomarcador ideal del envejecimiento en realidad estimaría cuánto tiempo le queda de vida, salvo cualquier evento imprevisto. Y la lectura cambiaría si tomara un medicamento o adoptara una dieta que de alguna manera reprogramara su cita con Grim Reaper. Con una prueba como esa, las compañías podrían ver si sus medicamentos realmente influían en el envejecimiento sin tener que esperar muchos, muchos años para obtener la respuesta. Encontrar tal marcador de sangre sería el tipo de avance que la investigación sobre el envejecimiento necesita tan desesperadamente, y que Calico fue creado para descubrir.

Antonio Regalado is Revisión de tecnología del MIT Editor sénior de biomedicina.

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