Llegan embriones humanos artificiales y nadie sabe cómo manejarlos

CORTESÍA DE ARYEH WARMFLASH, UNIVERSIDAD DE ARROZ Cortesía de Aryeh Warmflash, Universidad de Rice.

Yue Shao nunca había visto nada parecido.

Hace dos años, Shao, un ingeniero mecánico con talento para la biología, estaba trabajando con células madre embrionarias, del tipo derivado de embriones humanos capaces de formar cualquier tipo de célula. Mientras experimentaba con formas de hacer que las células formaran estructuras tridimensionales más organizadas haciéndolas crecer en andamios de gelatina blanda, buscaba signos de tejido neural primitivo.

Lo que llamó su atención fue que las células parecían cambiar mucho más rápido de lo esperado: se acomodaron rápidamente durante unos días en un círculo torcido.

¿Qué era? Shao sorprendió a Google para ver si podía identificar la estructura. Fue entonces cuando aterrizó en un sitio web llamado The Embrión humano virtual y encontró algunas fotos de microscopio de embriones humanos de diez días poco después de la implantación, fusionados a la pared uterina. Ahí estaba el principio del saco amniótico y, dentro de él, el disco embrionario, o futuro cuerpo. Coincidían con lo que estaba viendo.

En esta película de microscopio, filmada durante cuatro días, las células madre se autoorganizan de manera que imitan a un embrión humano. Cortesía de la Universidad de Michigan

Shao informó a sus compañeros de trabajo, un equipo mixto de biólogos e ingenieros, en la Universidad de Michigan. Cuando le mostré la imagen al equipo, todos dijeron: Wow, tenemos que averiguar qué hacer, dice Shao. ¿Habían creado de algún modo un embrión humano real a partir de células madre? En ese momento, empezamos a ser más cautelosos.

Las estructuras parecidas a embriones, según determinó pronto el equipo, no están completas y no podrían convertirse en una persona. Carecen de los tipos de células necesarios para formar una placenta, un corazón o un cerebro. Aun así, los embrioides de Michigan son lo suficientemente realistas como para que el laboratorio los destruya usando un baño de detergente o formaldehído para asegurarse de que no se desarrollen más.

El trabajo en Michigan es parte de un auge más grande en la investigación de organoides: los científicos están utilizando células madre para crear grupos de células que se asemejan cada vez más a fragmentos de cerebro, pulmones o intestinos (consulte 10 tecnologías innovadoras: organoides cerebrales). Ahora, algunos como Shao están descubriendo que es posible imitar al propio embrión. Este año, por ejemplo, investigadores en Cambridge, Reino Unido, construyeron un réplica convincente de un embrión de ratón de seis días mediante la combinación de dos tipos de células madre. Ese grupo ahora está tratando de hacer lo mismo con células humanas, al igual que algunos otros, incluido uno en la Universidad Rockefeller en Nueva York. Lo que está surgiendo, dicen los científicos, es una nueva tecnología, a la que llaman embriología sintética, y que creen que puede permitirles investigar en detalle los fascinantes capítulos iniciales del desarrollo humano por primera vez.

Eso ha sido difícil de hacer porque los embriones normales no siguen creciendo más de una semana en un laboratorio. Los eventos clave posteriores son en gran medida inaccesibles para la ciencia: ocurren en la oscuridad del útero humano incluso antes de que la mayoría de las mujeres sepan que están embarazadas.

Un dispositivo de microfluidos utilizado en la Universidad de Michigan para cultivar organoides hechos de células embrionarias. Dentro de cada uno de los pequeños canales azules caben alrededor de 10 organoides. Cortesía de la Universidad de Michigan

Además, la investigación con embriones humanos reales se ve obstaculizada por la política del aborto, restringida por las leyes de financiación y limitada a los suministros de las clínicas de FIV. Ahora, al cultivar embrioides en su lugar, los científicos ven una forma de sortear esos límites. Ya están liberando el conjunto completo de herramientas modernas de laboratorio (edición de genes, optogenética, microscopios de alta velocidad) de manera que les permite repetir un experimento cientos de veces o, con la magia genética, hacer miles de preguntas a la vez.

Un resultado ya del equipo de Michigan: un espectacular video de primer plano de las células madre que se autoorganizan en estructuras que imitan a los embriones.

Es increíble que [las células madre] tengan esta capacidad, dice Jianping Fu , el profesor de la Universidad de Michigan en cuyo laboratorio de ingeniería Shao era estudiante. Él dice que la aparición de algo con forma de embrión y algunas de sus características fue una completa sorpresa; Todavía no puedo creerlo. Pero muestra que estas células recuerdan lo que se supone que deben hacer.

Los científicos de Michigan ahora tienen planes para fabricar embrioides por cientos. Estos podrían usarse para detectar medicamentos para ver cuáles causan defectos de nacimiento, encontrar otros para aumentar las posibilidades de embarazo o crear material de partida para órganos generados en laboratorio. Pero las disputas éticas y políticas pueden no quedarse atrás. Esta es una nueva frontera candente tanto en la ciencia como en la bioética. Y parece probable que siga siendo cuestionado en los próximos años, dice Jonathan Kimmelman, miembro de la unidad de bioética de la Universidad McGill, en Montreal, y líder de una organización internacional de científicos de células madre.

¿Qué está creciendo realmente en el plato? No hay una respuesta fácil para eso. De hecho, nadie está seguro de cómo llamar a estas nuevas entidades. En marzo, un equipo de la Universidad de Harvard ofreció entidades humanas sintéticas comodín con características embrionarias, o SHEEFS, en un papel advirtiendo que muchas variedades nuevas están en el horizonte, incluidos mini-cerebros realistas.

Shao, que continúa su formación en el MIT, profundizó en la cuestión de la ética y llegó a sus propias conclusiones. Muy temprano en nuestra investigación, comenzamos a prestar atención a ¿por qué estamos haciendo esto? ¿Es realmente necesario? Decidimos que sí, que estamos tratando de hacer crecer una estructura similar a una parte del embrión humano temprano que de otro modo es difícil de estudiar, dice Shao. Pero no vamos a generar un embrión humano completo. No puedo simplemente considerar mis sentimientos. Tengo que pensar en la sociedad.

Otros científicos, sin embargo, están decididos a ver hasta dónde conduce la ciencia, incluyendo la creación del primer embrión humano completo a partir de células madre. Ese es el caso de Ali Brivanlou, un embriólogo que dirige un laboratorio en la Universidad Rockefeller, en la ciudad de Nueva York. Mi objetivo es maximizar el modelado, in vitro, del desarrollo humano, escribió Brivanlou en un correo electrónico. Por lo tanto, nos gustaría ser lo más precisos y completos posible.

Tomando forma

Las células madre embrionarias fueron aisladas por primera vez de embriones de FIV de días de edad en 1998 por científicos en Wisconsin. Al principio, en sus primeros días, un embrión es poco más que una masa de estas células idénticas de pizarra en blanco. Su especialidad: fabricar cualquier otro tipo de célula del cuerpo. Con miras a posibles tratamientos médicos, las empresas los han utilizado para producir neuronas y células beta que responden a la insulina. Si se dejan solos en un plato, se convertirán espontáneamente en músculo cardíaco y comenzarán a latir.

Los científicos han comenzado a buscar formas de persuadir a las células madre para que formen tejidos más complicados y organizados, llamados organoides. Estos mini-órganos no son reales. En cambio, son mucho más pequeños (del tamaño de granos de arena) y, a menudo, menos sofisticados. Pero aún pueden tener aspectos básicos de, digamos, las vías respiratorias ramificadas y los cilios ondulados de un pulmón . El año pasado, los investigadores utilizaron organoides cerebrales para mostrar cómo el virus Zika puede infectar las células cerebrales.

Para 2014, tales esfuerzos comenzaron a generar evidencia de que las células madre podrían, si se les daban las señales correctas, recrear directamente los eventos tempranos en un embrión. El laboratorio de Brivanlou tuvo la idea de acorralar las células madre dentro de pequeños puntos en una superficie con micropatrones. Contener las células ayudó a generar un efecto sorprendente. Desarrollaron una racha primitiva organizada, una característica de un embrión humano de dos semanas cuando las células establecen el primer indicio de un plan corporal, decidiendo qué lado queda y cuál es el derecho.

Esos embrioides no eran naturales. Eran delgados, crecidos como una sábana plana, y sus vetas eran círculos, no líneas como en un verdadero embrión. Pero funcionó mejor de lo que pensábamos, dice Aryeh Warmflash, profesor de la Universidad de Rice que realizó el experimento mientras trabajaba en Rockefeller. De lo que nos hemos dado cuenta cada vez más es que las células están programadas para producir un embrión. Eso es lo que quieren hacer. Si las células tienen la forma correcta, la densidad correcta y les das la señal correcta, las células toman el control a partir de ahí, se comunican entre sí.

En Michigan, Fu dice que su laboratorio, en colaboración con la bióloga de Michigan Deborah Gumicio, dio con su propio método para producir embrioides casi por accidente mientras estudiaba si las señales mecánicas, como el crecimiento de células en un gel que es suave o pegajoso, podrían mejorar su capacidad para formar ciertos tejidos.

Un experimento involucró alentar a las células intestinales a formar un lumen o quiste hueco. Como experimento de control, también cultivaron células madre embrionarias de la misma manera. Fue entonces cuando golpeó la casualidad, dice Fu. Las células madre se polarizaron en esferas que tenían similitud con el comienzo de una cavidad amniótica. [Después] fue cuando vimos todas las características fascinantes de autoorganización, dice Fu.

Cuestiones éticas

Otras pruebas demostraron que los embrioides representaban solo una parte del embrión. Si bien tenían los comienzos de un saco amniótico, carecían de un linaje completo de células, llamado trofoblasto, cuya función es producir la placenta. Y dentro del grupo de células que constituye un embrión propiamente dicho, los investigadores detectaron solo uno de los tres tipos clave necesarios para formar un cuerpo completo.

Cuando el equipo publicó sus hallazgos a principios de agosto, pasaron casi desapercibidos. Quizás eso se deba a que los científicos eligieron cuidadosamente sus palabras, esforzándose por evitar comparaciones con embriones. Shao incluso utilizó el término quiste asimétrico para describir las entidades que tanto habían sorprendido al equipo. Tenemos que tener cuidado al usar el término embrión humano sintético, porque algunas personas no están contentas con él, dice Fu.

Un embrioide creado a partir de células madre comparte características clave con un embrión humano real, como un saco amniótico, pero carece de otros elementos. CORTESÍA DE YUE SHAO, UNIVERSIDAD DE MICHIGAN

Actualmente, los científicos de los EE. UU. y el Reino Unido que trabajan con embriones humanos naturales observan un límite en su trabajo llamado regla de los 14 días. Ningún embrión humano se estudia más allá de las dos semanas, o más allá de cuando se forma la racha primitiva, lo que ocurra primero. Antes de eso, nadie piensa que tiene algún tipo de sensibilidad y que es incapaz de sentir dolor según el Informe Warnock de 1984 que consagró la regla.

Durante décadas, esa regla ha ofrecido una línea conveniente y clara en la arena. Y se están aplicando los mismos límites a los embrioides, al menos por ahora. Siguiendo las pautas promulgadas el año pasado por la sociedad internacional de células madre de Kimmelman, el equipo de Fu destruye las células solo cinco días después de su creación. Esto evita que las estructuras desarrollen lo que los bioéticos denominan características preocupantes, como un sistema nervioso primitivo.

Pero los científicos están preparados para argumentar que sus estructuras no son embriones reales y que deberían poder estirar el límite. Algunos expertos están pidiendo el fin de la regla por completo, diciendo que está desactualizada. John Aach, científico de la Escuela de Medicina de Harvard, cree que se necesitarán varas de medir éticas completamente nuevas para ayudar a guiar las pruebas de organoides. Por ejemplo, ¿podría un mini-cerebro desarrollado en el laboratorio sentir sufrimiento de alguna manera? ¿Y puede nuestra definición de un embrión resistir la evidencia de que los laboratorios pueden hacer nuevos tipos nunca antes vistos? Todos los grandes avances científicos tienen una forma de exponer la imprecisión de los conceptos comunes y obligar a las personas a reconsiderarlos, dice Aach.

Incluso antes de que se publicara su artículo, Shao estaba acosando a expertos en ética, incluido Insoo Hyun, profesor de la Universidad Case Western, en una conferencia este año en Boston. Hyun sintió que el joven investigador estaba en terreno seguro porque su estructura no contenía todas las partes de un embrión. Creo que deberían diseñar experimentos para centrarse en preguntas específicas y no modelar todo, dice Hyun. Mi propuesta es, simplemente no hagas todo. Un equipo puede hacer el motor, otro las ruedas. Cuanto menos ambigua moralmente sea la cosa que estás haciendo, más probable es que puedas hacer tu investigación sin obstáculos.

Hay otra razón más para ser cauteloso. Actualmente, EE. UU. prohíbe la financiación federal para cualquier estudio de embriones, sin importar cómo se hayan fabricado, en virtud de una ley llamada Enmienda Dickey-Wicker.

Si bien los embrioides de hoy no parecen estar cubiertos por la restricción legal, podrían estarlo si los científicos los hicieran lo suficientemente realistas. En respuesta a preguntas escritas, la oficina de política científica de los Institutos Nacionales de Salud, la agencia de financiación de $33 mil millones al año, dice que tiene un proceso interno que utiliza para analizar las subvenciones y determinar si la investigación propuesta crearía un organismo que cumple con la definición legal de un embrión humano.

Los científicos de Michigan, cuyo proyecto utilizó fondos de dos subvenciones del NIH, dicen que los funcionarios de la agencia no han presentado objeciones hasta el momento. Por ahora, los embrioides viven y mueren en cajas de lucita y metal y son alimentados con medio de cultivo. Debido al componente de ingeniería realmente pesado de estas entidades, creo que podrá argumentar que no son organismos, dice Hyun. Ese es un punto que Shao también ha tratado de enfatizar. Cuando Shao presentó el trabajo del grupo este año, agregó a sus diapositivas una declaración de ética delineada en un recuadro amarillo brillante, diciendo que los embrioides no tienen forma o potencial de organismo humano.

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Pero tales definiciones podrían ser un blanco móvil. El punto central de las estructuras es la forma sorprendente, autodirigida e incluso orgánica en que se desarrollan. Robert Cork es el jefe del Virtual Embryo Project, que mantiene las imágenes que el equipo de Michigan usó para identificar sus estructuras. Cuando le pregunté sobre el artículo de Shao, Cork me dijo que los embrioides podrían seguir haciendo algunas de las partes que actualmente les faltan, si se permitiera que los experimentos progresaran. Esto sugeriría que si pueden mantener los quistes viables por más tiempo, podrían seguir adelante y comenzar a convertirse en algo más 'similar a un embrión', dice Cork.

alto rendimiento

Jianping Fu es profesor de ingeniería mecánica en la Universidad de Michigan. Cortesía de la Universidad de Michigan

Fu dice que el siguiente paso en su laboratorio de Ann Arbor es perfeccionar los procedimientos para producir embrioides con características específicas y en mayor número. Inicialmente, de cada 100 quistes que crecieron los científicos de Michigan, solo cinco terminaron con la forma asimétrica que recuerda al saco amniótico. Pero ya han aprendido cómo hacer que esa forma emerja cada vez. La producción de embrioides se volverá programable y escalable, predice Fu.

Las drogas podrían probarse en los embrioides, por ejemplo, para marcar cualquiera que tenga efectos tóxicos y cause defectos de nacimiento. La esperanza de Fu es que la embriología sintética eventualmente pueda ayudar a los ingenieros a desarrollar órganos humanos completos. No estoy hablando de un cuerpo humano sin cerebro. Pero lo que es una verdadera posibilidad es que podrías desarrollar un mini-intestino o un mini-hígado, ya que el embrión también los desarrolla. Y si tienes los órganos primitivos, podrían convertirse en uno funcional, predice Fu. El laboratorio ha comenzado a cultivar embrioides en un chip del tamaño de una tarjeta de crédito. Grabados en él hay seis microcanales, cada uno con capacidad para 10 de las entidades, que están suspendidas en hidrogeles y alimentados con nutrientes en cubos en miniatura. Fu lo llama fabricación de alto rendimiento.

De esta manera, dice, todo puede activarse y controlarse.

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