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Las pruebas de CRISPR están a punto de comenzar en personas, pero aún no sabemos qué tan bien funciona en monos
Los estudios con monos parecen alentadores, pero muestran que aún queda mucho por aprender sobre la tecnología de edición de genes. 11 de abril de 2018
VCG | Getty
En algún momento de este año, las personas en los EE. UU. y Europa comenzarán a recibir tratamiento para enfermedades utilizando la herramienta de edición de genes CRISPR, pero queda una gran pregunta: ¿funcionará realmente?
Nuestros primos primates pueden tener la respuesta.
El primer uso de CRISPR para editar células humanas en un plato se informó en 2013. Desde entonces, se ha promocionado como una manera fácil de alterar el ADN de las personas, prometiendo desterrar lo que actualmente son enfermedades letales o de por vida con un solo tratamiento que las soluciona en el nivel genético. raíz.
Pero dado que cortar el ADN cambiaría permanentemente el genoma de alguien, los científicos deben asegurarse de que CRISPR sea seguro y efectivo antes de usarlo en las personas. Los ratones no siempre son una forma precisa de predecir cómo reaccionarán los humanos a una nueva terapia, por lo que los científicos a menudo recurren a los monos como el estándar de oro en la investigación que se dirige a la clínica.
Por el momento, no hay muchos datos publicados sobre el uso de CRISPR en monos, pero los primeros resultados de estudios pequeños apuntan a la posibilidad de una cura para algunas enfermedades y a desafíos en otros casos.
Algunos de los experimentos CRISPR en curso en monos involucran trastornos sanguíneos como la enfermedad de células falciformes y la beta talasemia. CRISPR podría ser ideal para ambas enfermedades, piensan los científicos, porque cada una es causada por mutaciones en un solo gen que produce hemoglobina, la proteína en los glóbulos rojos que transporta oxígeno por todo el cuerpo. Ambas enfermedades podrían repararse con un solo corte genético.
La idea es usar CRISPR para eliminar una determinada sección de ADN y encender un interruptor para producir un tipo de hemoglobina fetal que generalmente se apaga después del nacimiento. Esto les daría a los pacientes suficiente hemoglobina saludable para eliminar cualquier síntoma de enfermedad.
Investigadores como Cynthia Dunbar de los Institutos Nacionales de Salud están probando este enfoque en las células madre formadoras de sangre que se encuentran en la médula ósea. Estas células se extraen de los monos, se alteran con CRISPR en un laboratorio y luego se infunden nuevamente en la médula de los monos para crecer y producir células sanguíneas nuevas y saludables.
Subiendo el nivel
Para que un tratamiento sea efectivo, es necesario editar un cierto porcentaje de celdas. En los monos que está estudiando, dice Dunbar, las cosas se ven bien al principio, pero después de tres o cuatro meses, solo alrededor del 5 por ciento de las células tienen la edición necesaria. Para aliviar la anemia de células falciformes, probablemente necesite algo que se acerque al 20 por ciento, dice ella.
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Historia relacionada Los investigadores detrás de un artículo controvertido han admitido que sus resultados pueden estar equivocados.Hans-Peter Kiem, del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, también está trabajando en el problema de las células falciformes en los monos. Su equipo pudo extraer cierto tipo de células madre de la sangre de los monos, modificar las células con CRISPR y volver a ponerlas en los animales. La tasa de edición fue del 40 por ciento y los efectos duraron más de seis meses.
Dado que los monos son tan similares a los humanos, no creo que haya un gran desafío en traducir este trabajo a los humanos, dice Kiem. Usamos la misma tecnología que usaríamos en los pacientes.
Una preocupación con CRISPR ha sido la posibilidad de que haga cortes accidentales en otras partes del genoma que no están siendo atacadas. Kiem dice que aún no ha visto ninguno de estos llamados efectos fuera del objetivo en monos, pero su equipo está secuenciando los genomas de los monos tratados con CRISPR para asegurarse.
La empresa de biotecnología CRISPR Therapeutics está utilizando un enfoque similar en un ensayo clínico para la beta talasemia que está programado para comenzar este año en Europa. La compañía dice que también planea pedir a los reguladores que den luz verde a un estudio sobre el tratamiento de la enfermedad de células falciformes en las personas.
Editando el ojo
Mientras tanto, Editas Medicine está utilizando monos para probar su terapia basada en CRISPR para un tipo de ceguera hereditaria.
La empresa, con sede en Cambridge, Massachusetts, quiere corregir un tipo de amaurosis congénita de Leber, un raro trastorno genético que causa una pérdida severa de la visión. Algunas personas que la padecen nacen ciegas o comienzan a perder la visión cuando aún son muy jóvenes.
Charles Albright, director científico de Editas, dice que su equipo ha utilizado CRISPR para corregir la mutación que causa la enfermedad en al menos el 10 por ciento de las células sensibles a la luz, llamadas fotorreceptores, en los ojos de los monos. El tratamiento se inyecta directamente en el ojo.
Eso no sería suficiente para recuperar un sentido normal de la vista, pero Albright dice que permitiría a los pacientes ver razonablemente bien y quizás vivir de manera más independiente.
Creemos que tenemos el potencial para restaurar la capacidad de los fotorreceptores para detectar la luz, que es el primer paso para poder construir la visión, dice. En 2015, Editas dijo que la terapia se probaría en personas para 2017, pero tuvo que retrasar el inicio de su primer ensayo clínico debido a un problema de fabricación. La compañía ahora tiene la intención de buscar la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. este año para comenzar ese estudio.
nocauts
Pero aquí está el problema: los monos con los que trabajaron Dunbar y Kiem no tenían células falciformes. En lugar de buscar signos de mejora de los síntomas, utilizaron un análisis de sangre para medir el nivel de hemoglobina fetal en los cuerpos de los animales. De manera similar, los monos Editas no tienen pérdida de visión: los científicos tomaron tejido de las retinas de los animales y secuenciaron el ADN para confirmar que habían hecho la edición correcta.
Los investigadores podrían tener una mejor idea de si una terapia CRISPR en monos se traducirá en curas para las personas si los animales tuvieran las mismas mutaciones que causan enfermedades que los humanos.
Aquí, también, la edición de genes puede ayudar. Jon Hennebold, investigador del Centro Nacional de Investigación de Primates de Oregón, está inyectando CRISPR en embriones de mono para criar animales con equivalentes genéticamente más precisos de enfermedades humanas.
El objetivo es deshabilitar ciertos segmentos de ADN para recrear mutaciones que se sabe que causan enfermedades en humanos. Esos embriones se pueden usar para inseminar artificialmente monos hembra, que darán a luz a monos que albergan mutaciones genéticas casi idénticas a las de los humanos.
Hennebold está tratando de crear estos modelos knockout para enfermedades humanas como la ceguera y la sordera hereditarias, entre otros trastornos. Su laboratorio aún no ha logrado criar tales monos; los investigadores están modificando embriones y probándolos para asegurarse de que hayan realizado las mutaciones que desean. El siguiente paso será transferir dichos embriones a monos hembra para generar crías vivas que puedan usarse para estudios posteriores.
En este momento, estamos tratando de crear un almacén o biblioteca de embriones que sean relevantes para diferentes enfermedades, dice Hennebold.
Si el trabajo parece lento y minucioso, es porque lo es. Hennebold dice que los científicos deben avanzar con cautela hacia los ensayos clínicos en humanos de CRISPR porque se ha hecho muy poco trabajo en monos. Todavía existe la duda de si CRISPR causará reacciones inmunes, por ejemplo, y los efectos fuera del objetivo son una preocupación.
Simplemente no sabemos lo suficiente sobre lo que hace fuera de la región que queremos modificar, dice.