James Allison tiene asuntos pendientes con el cáncer

¿Por qué la mayoría de los pacientes no responden a las curas más recientes? Por

• Adán Piore página de archivo

24 de abril de 2017

R. Kikuo Johnson

El día que llegué al MD Anderson Cancer Center en Houston para reunirme con James Allison y su colaboradora de toda la vida, Padmanee Sharma, no estaban por ningún lado. El día anterior, me informa uno de sus colegas, Allison fue convocada al escenario por Willie Nelson, frente a 60.000 personas en un festival de rock en Austin, para interpretar un solo de armónica. Todavía están en su camino de regreso.

Por ahora, Allison está casi acostumbrada a la adulación. Incluso hay rumores de que su trabajo en inmunoterapia contra el cáncer podría hacerle ganar el Premio Nobel. Hace veinte años, fue el primero en demostrar que es posible impulsar la respuesta del cuerpo al cáncer con un fármaco que libera el sistema inmunitario para que destruya los tumores por sí solo.

Esta historia fue parte de nuestra edición de mayo de 2017

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El medicamento que identificó para hacer eso, llamado Yervoy, salió a la venta en 2011 para tratar el cáncer de piel metastásico. En pacientes afortunados, hace que los tumores que de otro modo serían fatales se derritan. Para el año pasado, las ventas mundiales de Yervoy y dos medicamentos más nuevos alcanzaron los 6.000 millones de dólares al año, y los medicamentos se administraron a más de 100.000 personas. Se reconoce que esta nueva clase transformadora de agentes de inmunoterapia, conocidos como inhibidores de puntos de control, es el avance más importante contra el cáncer desde la quimioterapia.

Allison, de 68 años, es un hombre poco imponente, con un ligero acento tejano y una melena greñuda de cabello blanco. Todavía le resulta difícil no llorar cuando conoce a sobrevivientes de cáncer salvados por su descubrimiento. Pero había ido a hablar con él sobre asuntos pendientes. Eso se debe a que por cada cura milagrosa, por cada Jimmy Carter o cada paciente de melanoma de 22 años que se recupera de la muerte, hay muchas más personas que, por razones que nadie entiende, no pueden salvarse. De todos los pacientes que fallecieron de todos los tipos de cáncer en Estados Unidos este año, solo uno en 12 cabría esperar que se beneficiara de cualquier fármaco de inmunoterapia. Algunos incluso argumentan que el marketing directo al consumidor, incluido un anuncio del Super Bowl, ha creado expectativas peligrosas. Los pacientes que aprovechan su última oportunidad, lo más probable es que se encuentren entre la gran mayoría para quienes los medicamentos como los de Allison aún no funcionan.

Allison ha sabido acerca de las deficiencias por más tiempo que nadie. Dice que amortiguan cualquier sentido de triunfo y lo siguen en los banquetes de premiación. A veces, se queda despierto por la noche. Alrededor del 22 por ciento de los pacientes con melanoma que reciben una sola ronda de tratamiento con Yervoy están vivos 10 años después, dijo después de recibir un Premio Lasker en 2015, y luego agregó solemnemente: Tenemos que lograrlo, y tenemos que hacerlo en más tipos de cáncer.

James Allison con su esposa y socia científica, Padmanee Sharma.

En MD Anderson conocí lo que Allison llama la plataforma. Es un esfuerzo a gran escala para determinar por qué el sistema inmunológico a veces actúa como el arma perfecta, pero en otros casos no entra en acción. Sharma, un inmigrante guyanés y médico especialista en cáncer, supervisa la recolección de muestras de tumores de 100 de los 165 ensayos de cáncer de Anderson que involucran inmunoterapia. Luego, el tejido es examinado por su laboratorio y el de Allison en busca de pistas sobre cómo se desarrolla la batalla. ¿Qué hace la respuesta inmunitaria que conduce al rechazo del tumor? ¿Qué está haciendo la respuesta inmune que deja de rechazar el tumor y comienza a crecer nuevamente? pregunta Sharma. Esas son grandes preguntas que todavía tenemos que entender.

Las respuestas no pueden llegar demasiado pronto para algunos. La industria farmacéutica y las instituciones de investigación se encuentran en medio de una carrera acelerada hacia miles de ensayos clínicos basados ​​en nuevos agentes de inmunoterapia. Hasta octubre, según un recuento, se buscaba a más de 166 736 pacientes para llenar espacios en estudios de medicamentos que involucran una sola proteína, llamada PD-1. El número total de ensayos de inmunoterapia probablemente supere los 3000, dice Jeff Bluestone, inmunólogo de la Universidad de California en San Francisco, quien también se desempeña como presidente y director ejecutivo del Instituto Parker de Inmunoterapia contra el Cáncer.

Pero a un número creciente de investigadores les preocupa que la avalancha de ensayos clínicos no esté coordinada, sea redundante y potencialmente contraproducente. Esto se debe a que, en muchos casos, la ciencia básica sigue siendo poco conocida. Esto no es sostenible, les dijo a sus colegas Ira Mellman, el orador principal en la reunión anual de la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer, cuando subió al escenario el otoño pasado. Mellman, vicepresidente del gigante de la biotecnología Genentech, presentó un diagrama bizantino, que consiste en círculos concéntricos repletos de letra pequeña. La diapositiva visualmente abrumadora mostraba ensayos en curso para probar terapias inmunoestimulantes. Su industria, dijo, es [arrojar] platos de pasta contra la pared y esperar que algo se pegue.

Mellman me dijo que si bien Allison no había inventado la inmunoterapia, su medicamento había sido el que aclaró su potencial. Ahora, dice, el de Allison es uno de los pocos esfuerzos serios para comprender mejor los mecanismos por los cuales el sistema inmunitario mata los cánceres y las razones por las que, con demasiada frecuencia, todavía no los detecta. Tendríamos muchas más posibilidades de hacer lo mejor para los pacientes, lo mejor para la ciencia, si entendemos los mecanismos, me dijo. Puedes probar salvajemente cosas diferentes y esperar que algo funcione, o puedes volver atrás e intentarlo de nuevo y entender la base de todo esto. Hasta que sepamos eso, no vamos a entender realmente por qué algunos responden y otros no.

Descubrimiento de puntos de control

El cáncer es personal para Allison. A los 10, tomó la mano de su madre, Constance, en la pequeña Alice, Texas, y se maravilló de las marcas de quemaduras en su cuello. No había esperado que ella muriera. Solo más tarde se enteró de que las marcas eran de radiación y que el cáncer la había matado. Cuando tenía 15 años, el cáncer había consumido a dos de sus tíos. .

Cuando Allison comenzó a trazar una carrera científica, dice, retrocedió ante el cáncer. En aquel entonces, al parecer, había pocas pistas reales. Y la inmunología, el campo que había elegido, tenía una reputación particular de servir el oro de los tontos cuando se trataba de la enfermedad. No pude comprarlo, recuerda. No iba a chocar contra algo hasta que supiera cómo funcionaba.

En ese momento, en la década de 1970, las células T, esos pequeños asesinos que permiten que el cuerpo combata las infecciones, se habían descubierto recientemente. Allison quedó fascinada al saber que había centinelas de nivel molecular que patrullaban el cuerpo humano en busca de problemas, que si ven algo mal, simplemente lo solucionan. Pensó: ¿Qué podría ser más genial que eso?

A fines de la década de 1980, James Allison comenzó a estudiar las bases moleculares del comportamiento de las células T.

La existencia de tales células inmunitarias planteó una pregunta obvia: si las células T fueron diseñadas para proteger el cuerpo al matar las células infectadas y enfermas, ¿cómo fue que el cáncer logró eludirlas? Para entonces, había indicios de que a veces los tumores sucumbían. En el siglo XIX, los cirujanos habían inoculado bacterias muertas por calor a pacientes con cáncer, con resultados inconsistentes. En 1980, un Hora La portada de la revista destacó un frenesí científico en torno a una molécula llamada interferón, que hace que el sistema inmunológico se sobrecargue. Pero el trato fue indiscriminado, tan probable que dañara a una persona como que la curara. Fue una locura, porque la gente hacía cosas y no entendía cómo funcionaban, recuerda Allison. La gente simplemente decía: 'Oh, bueno. Hace que las células T crezcan. Así que ponemos toneladas de eso en la gente”.

Una línea de tiempo del tratamiento del cáncer

• Durante 150 años, los médicos aprendieron a tratar el cáncer con cirugía, radiografías, quimioterapia y vacunas. La inmunoterapia es la última arma en el arsenal.

Allison, en cambio, comenzó a estudiar los receptores moleculares presentes en la superficie de las células T. Uno de sus hallazgos más importantes fue localizar un receptor llamado CD28 que actúa como un acelerador. Cuando se activa, es una de las dos señales clave, además de un receptor que en realidad se fija en una célula tumoral y funciona como un interruptor de encendido, que una célula T necesita para iniciar un ataque.

Sin embargo, incluso cuando esos interruptores se cambiaron a la posición de encendido, tales ataques a menudo duraron poco y, a veces, no se iniciaron en absoluto. Para 1992, Allison pensó que podría haber un tercer cambio. El candidato más probable: CTLA-4, un misterioso receptor que a veces se encuentra en las células T. Pero tanto Allison como Bluestone, el inmunólogo de la UCSF, encontraron que esta molécula se comportaba de manera inesperada. Cuando las proteínas se unieron a él, no encendió una célula T, sino que la encendió. apagado . Estos frenos moleculares se denominaron puntos de control.

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• C. 1880: el cirujano William Stewart Halsted argumenta que la recurrencia del cáncer después de la cirugía se debe a los rastros que quedan. Ayuda a ser pionero en la mastectomía radical.

• 1896: Emil Grubbe usa un tubo de rayos X para realizar radioterapia en Rose Lee, una madre de cuatro hijos con cáncer de mama.

• 1949: La FDA aprueba el gas mostaza como la primera quimioterapia después de que se demostró que destruye los glóbulos blancos malignos en pacientes con linfoma.

• 1957: Se realizan los primeros trasplantes de médula ósea en Seattle. Aunque los seis pacientes mueren dentro de los 100 días, la técnica es un gran avance.

Posteriormente, los científicos demostraron por qué la evolución podría haber favorecido los puntos de control. Cuando crearon ratones que carecían de CTLA-4, sus células T terminaron atacando a sus propios cuerpos después de una infección. Sin un interruptor de apagado, los ratones murieron a las pocas semanas de una enfermedad autoinmune masiva, recuerda Bluestone.

Bluestone inicialmente vio la oportunidad de desarrollar nuevos tipos de medicamentos inmunosupresores, por ejemplo, para pacientes de trasplante de órganos. Pero Allison vio una posibilidad diferente. Liberar estos frenos podría fortalecer la respuesta del sistema inmunitario contra el cáncer. Uno de los estudiantes de posgrado de Allison ya había desarrollado un anticuerpo capaz de adherirse a los receptores CTLA-4 de una célula T, bloqueando esencialmente el interruptor. . Allison instruyó a un postdoctorado para inyectar el anticuerpo en ratones plagados de tumores. Los resultados, recuerda, fueron espectaculares.

Los tumores se curaron, dice Allison. Quiero decir, fue 100 por ciento y cero por ciento, no se necesitan estadísticas.

drogas milagrosas

El medicamento, el primero de los inhibidores de puntos de control, se conocería como ipilimumab o Yervoy, y ahora lo vende Bristol-Myers Squibb, una compañía farmacéutica con sede en Manhattan. Los estudios en humanos comenzaron alrededor del año 2000 en 14 pacientes afectados por melanoma metastásico, que se preparaban para sus últimos días en el hospicio. Pero después de que comenzó el ensayo, tres vieron cómo sus tumores se encogían. Allison, quien se mudó al Memorial Sloan Kettering de la ciudad de Nueva York en 2004 para estar más cerca de los ensayos, pronto conoció a uno de los pacientes que su medicamento había salvado. Sharon Belvin tenía 20 años, acababa de terminar la universidad y se había casado, cuando aparecieron melanomas metastásicos en sus pulmones, hígado y cerebro. Era terminal cuando su médico la inscribió en el primer ensayo clínico de fase II. El día que Allison la conoció, había estado en remisión durante un año.

[Estábamos] sollozando, y todos estaban muy felices.

Me abrazó, recuerda Allison. Su esposo me abrazó, y su madre y su padre estaban allí, y todos me abrazaron. Solo estaba sollozando, y todos estaban muy felices. Caminé a mi oficina y tenía mucho en qué pensar. Lloré todo el camino hasta allí.

Allison dice que en ese momento estaba al tanto de las limitaciones de su medicamento. No ayudó a todos, y no funcionó en la mayoría de los cánceres. Y si necesitaba un recordatorio de lo que estaba en juego, llegó en 2005, cuando el hermano de Allison sucumbió al cáncer de próstata después de ocho años. El mismo año, los médicos encontraron cáncer en etapa temprana en la próstata de Allison. Se sometió a una cirugía en lugar de un tratamiento farmacológico fortuito.

Tan pronto como los investigadores del cáncer supieron que Yervoy funcionaba en algunos pacientes previamente incurables pero no en otros, muchos hicieron la pregunta obvia: ¿era posible que el cuerpo tuviera más de un punto de control? Otra molécula, llamada PD-1, se identificó rápidamente y se apuntó con éxito con inhibidores de puntos de control. Allison's Yervoy fue aprobado en 2011 por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para pacientes con melanoma. Tres años más tarde, la FDA aprobó el inhibidor de PD-1 pembrolizumab (Keytruda) de Merck y un fármaco similar, también de Bristol-Myers Squibb, llamado nivolumab (Opdivo). Desde entonces, uno o ambos han sido aprobados para tratar algunos tipos de cáncer de pulmón, cáncer de riñón y linfoma de Hodgkin, creando la nueva clase de medicamentos contra el cáncer más importante en un siglo.

Pistola gatling

El día que llegué al MD Anderson para recorrer la plataforma, un inmunólogo argentino, Luis Vence, me recibió en un pasillo iluminado con fluorescentes. . Nuestra primera parada fue en un laboratorio donde abrió la puerta de una máquina del tamaño de un refrigerador para revelar 28 botes negros dispuestos alrededor de un eje central, como los cilindros agrupados de una ametralladora Gatling. Cuando llegan muestras cancerosas, se tratan con anticuerpos fluorescentes diseñados para adherirse a CTLA-4, PD-1 y otras moléculas en la superficie de las células inmunitarias. Luego, la máquina puede, en unos segundos, usar un láser para escanear las aproximadamente 10,000 células de una biopsia, contarlas y separarlas por tipo. Vence lo comparó con escudriñar pelotas de ping-pong multicolores.

En un laboratorio cercano, uno de sus colegas, Jorge Blando, me dirigió a un microscopio a través del cual pude ver un panorama de una batalla celular en curso. El portaobjetos contenía un trozo de médula ósea plagado de tumores. Estos eran reconocibles por sus células más grandes y de forma más completa. Entre ellos estaban las diminutas células inmunitarias, teñidas de marrón, que se habían infiltrado y comenzado a atacar. Otros parecían rondar por la periferia. Cuántos finalmente lo logran, y cuánto tiempo sobreviven para seguir luchando, determina si el tumor es derrotado.

Lo que estás viendo en el cáncer es la selección natural a alta velocidad, dice Vence. Cuando lo trata con quimioterapia, tal vez destruya el 99 por ciento del tumor. Pero el 1 por ciento que queda es resistente a la quimioterapia. Ese es el que vuelve a crecer y básicamente te mata. Esto explica por qué incluso los últimos medicamentos dirigidos, aquellos diseñados para atacar moléculas muy específicas en, por ejemplo, una célula de cáncer de mama, generalmente prolongan la vida de los pacientes solo unos pocos meses.

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• 1981: Una vacuna contra la hepatitis B, que causa cáncer de hígado, se convierte en la primera vacuna contra el cáncer que llega al mercado de EE. UU.

• 1995: James Allison elimina los tumores de los ratones mediante un nuevo tipo de tratamiento que activa el sistema inmunitario: un inhibidor de puntos de control.

• 1997: Se aprueba el anticuerpo rituximab para tratar el linfoma no Hodgkin. Es el primer fármaco contra el cáncer dirigido molecularmente.

• 2006: El cáncer entra en la era del genoma. Los científicos de Johns Hopkins aplican secuenciación de ADN de alta velocidad a 22 tumores.

• 2006: Comienzan las vacunaciones masivas contra el virus del papiloma humano, causante del cáncer de cuello uterino.

Sin embargo, Vence y otros creen que el sistema inmunológico es inherentemente capaz de detectar y contrarrestar cualquier movimiento que haga un cáncer. ¿De qué otra manera explicar cómo algunos pacientes con melanoma avanzado, que tenían tumores en los pulmones o el cerebro, están libres de la enfermedad años después de un ciclo de infusiones de Yervoy? La belleza de la inmunoterapia, dice Vence, es que el sistema inmunitario puede evolucionar al mismo tiempo que el tumor. Puede mantenerse mucho más fácil.

Fue Sharma quien tuvo la idea de la plataforma. Cuando lo empezó, pocos voluntarios aún recibían Yervoy, entonces un fármaco relativamente nuevo y no probado. Así que Sharma persuadió a los pacientes a los que se les extirparían tumores menos graves mediante cirugía para que tomaran dosis pequeñas. Se recogió una muestra de biopsia antes de administrar el fármaco. Luego, al comparar el cáncer inicial y el tumor extirpado, el laboratorio podría usar tecnología de punta para rastrear la respuesta inmune y comenzar a examinar por qué no siempre funcionó. El primer hallazgo de Sharma llegó bastante rápido. En el tejido de los cánceres de vejiga tratados con anticuerpos CTLA-4, las lecturas de la ametralladora Gatling mostraron que las células T que poseían una molécula llamada ICOS estaban fuera de serie. La reacción de Sharma fue de euforia mezclada con confusión. Anteriormente, las células T con ICOS se habían encontrado solo en los pequeños sacos en los ganglios linfáticos conocidos como folículos, y se creía que suprimían las respuestas inmunitarias, no las aumentaban. Allison decidió diseñar ratones cuyos tumores activaron ICOS. En sus tumores, CTLA-4 fue cuatro veces más eficaz. Resulta que ICOS era parte de la cascada que hizo que las células T atacaran a las células tumorales con mayor eficacia.

En MD Anderson, donde James Allison tiene su laboratorio, los investigadores estudian por qué algunas personas no se benefician de la inmunoterapia.

No puedo creer que nos perdimos esto, Allison recuerda haberle dicho a Sharma. Esto es increíble. Había sido recogido por su colaborador y se sintió impresionado. Habían estado pasando más y más tiempo juntos, hablando por teléfono y trabajando en ciencia. Ahora soltó: ¡Te amo! Sharma recuerda seguir adelante con la conversación como si no se hubiera dicho nada. Pero él lo había dicho. La pareja se casó en una pequeña ceremonia en 2014.

Con la ayuda de la firma de capital de riesgo de Boston Third Rock Ventures, también comenzaron una compañía llamada Jounce Therapeutics que está desarrollando un medicamento para aumentar los niveles de ICOS. Las pruebas en humanos comenzaron el año pasado, y aunque es demasiado pronto para saber cómo está funcionando la droga, la idea ya ha sido rentable. Jounce se hizo público en enero y recaudó 117 millones de dólares. Ahora Sharma conduce un Tesla con una placa de tocador que dice ICOS. En el Porsche de Allison, la placa dice CTLA4.

Un maremoto

Durante la misma reunión en la que -Mellman criticó a la industria por lanzar espaguetis, vi a Allison acurrucada frente a un iPad con otro científico, discutiendo algunos de los hallazgos más recientes que él, Blando y Sharma han hecho usando su plataforma. Han estado estudiando el cáncer de próstata, en el que todavía no parece funcionar ningún fármaco de control. Lo que encontramos fue que el cáncer de próstata es casi un desierto inmunológicamente, dice Allison. Es un tumor muy frío. No hay mucho allí. Pero el microscopio de Blando ha revelado que dos medicamentos juntos podrían marcar la diferencia. Descubrió que Yervoy es necesario para llevar las células T al tumor, mientras que la adición de un fármaco PD-1 asegura que empiecen a matar. Sobre la base de estos resultados y otras investigaciones, Sharma y Allison convencieron a Bristol-Myers de combinar los medicamentos en un ensayo clínico para el cáncer de próstata avanzado.

No puedo creer que nos perdimos esto. Esto es increíble... ¡TE AMO!

Muchos ensayos de inmunoterapia no tienen tanta investigación preclínica nueva detrás de ellos. Una de las razones es que las compañías farmacéuticas siguen explotando los descubrimientos originales de los puntos de control. Opdivo de Bristol-Myers ha sido aprobado para ocho indicaciones diferentes de cáncer en dos años, lo que debe ser un récord. El ritmo de las aplicaciones clínicas de la ciencia es mucho más rápido que la comprensión de los mecanismos en el laboratorio, dice Gregory B. Lesinski, científico del Winship Cancer Institute de la Universidad de Emory.

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• 2011: Ipilimumab, o Yervoy, se aprueba para tratar el melanoma avanzado. Es el primer inhibidor de puntos de control en llegar al mercado.

• 2015: El expresidente Jimmy Carter, a los 91 años, tiene melanoma en el hígado y el cerebro. Una droga de control lo deja libre de cáncer.

• 2016: Reconociendo los increíbles avances en la terapia inmunológica, el presidente Barack Obama y el vicepresidente Joe Biden anuncian una nueva oportunidad para curar el cáncer.

Pero correr por delante de la ciencia también puede incurrir en grandes sanciones. El verano pasado, una prueba de Opdivo como tratamiento de primera elección para el cáncer de pulmón avanzado condujo a uno de los mayores fiascos en la historia de la compañía. Bristol había organizado una prueba que, al buscar el mercado más grande, había atraído esencialmente a todos los interesados. Su competidor Merck eligió probar su medicamento solo en pacientes con cáncer de pulmón cuyos biomarcadores indicaban que era más probable que respondieran. Cuando Merck informó sus resultados en junio, fueron tan buenos que los monitores independientes dijeron que los pacientes en un grupo de control que usaba quimioterapia podían cambiar al nuevo medicamento de inmediato. Luego, en agosto, Bristol reconoció que su propia prueba no había mostrado ningún beneficio. Las acciones de la empresa cayeron un 20 por ciento y el jefe de investigación y desarrollo de Bristol finalmente renunció.

El renacimiento de la inmunoterapia ahora incluye virus que combaten el cáncer, células T reprogramadas genéticamente y vacunas diseñadas para hacer que los tumores sean más visibles para el sistema inmunitario. Comprender la mejor manera de ponerlo todo junto es uno de los trabajos cruciales por delante. A veces, la explosión de nuevas actividades ha tendido a disminuir la importancia de la droga de Allison. Aunque todavía es un éxito de taquilla de mil millones de dólares al año, Yervoy ahora se prescribe con menos frecuencia, en parte debido a los efectos secundarios. Un analista lo llamó el iPod de la inmunoterapia, un producto eclipsado por el revolucionario cambio de pensamiento que provocó. Sería difícil exagerar su importancia en términos de lo que ha hecho para cristalizar todas las demás actividades, dice Mellman. En mi opinión, la idea de que el sistema inmunitario podría atacar el cáncer no comenzó con Jim. Pero el campo sí.

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Una vez al año, Allison llena un lugar con entradas agotadas en la Sociedad Estadounidense para la Investigación del Cáncer. Allí, su propia banda, Checkpoints, toca para médicos y científicos, casi todos convertidos a la inmunoterapia. Sin embargo, Allison todavía recuerda al revisor que, hace dos décadas, le dijo a una revista que rechazara su innovador artículo porque todos sabemos que la inmunoterapia es una mierda. Nunca ha funcionado.

Ahora que la inmunoterapia parece el futuro, ¿hasta dónde puede llegar? Mientras estaba de pie con Allison y Sharma en el estacionamiento del MD Anderson, despidiéndonos, parecían esperanzados. Allison tomó una hoja de papel y dibujó un gráfico. Comience con todos los que tienen cáncer, dijo. Luego, saliendo a la derecha, rastrea a los sobrevivientes: cuántos quedan después de dos meses, seis meses, un año. Es una línea que, para la mayoría de los cánceres avanzados, cae implacablemente al polvo. Pero la inmunoterapia está elevando la curva. En el melanoma, cada vez hay más supervivientes a largo plazo. Allison lo llama levantar la cola.

En última instancia, el objetivo es intentar que la tasa de supervivencia sea lo más alta posible en tantos tipos diferentes de cáncer como podamos, dice. Allison finalmente se ha apoderado del monstruo que oscureció su infancia. Y no se lo va a soltar.

Adam Piore es el autor de Los culturistas: dentro de la ciencia del ser humano diseñado .

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