Detectar el cáncer en un vial de sangre

Vio morir a su hermano de un cáncer que ningún medicamento podía curar. Ahora, uno de los investigadores de cáncer más reconocidos del mundo dice que es hora del Plan B. Por

• Antonio Regalado página de archivo

11 de agosto de 2014

Las respuestas que Bert Vogelstein necesitaba y temía estaban en la muestra de sangre.

Vogelstein se encuentra entre los científicos más citados del mundo. En la década de 1980, se describió que había irrumpido en la cabina del cáncer después de que él y sus compañeros de trabajo en la Universidad Johns Hopkins mostraran por primera vez exactamente cómo una serie de mutaciones de ADN, que se acumulan silenciosamente durante décadas, convierten las células en cancerosas. ADN dañado, ayudó a probar, es la causa del cáncer.

Esta historia fue parte de nuestra edición de septiembre de 2014

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Ahora imagina que pudieras ver estas mutaciones, ver el cáncer en sí mismo, en un vial de sangre. Casi todos los tipos de cáncer arrojan ADN al torrente sanguíneo, y el laboratorio de Vogelstein en Johns Hopkins ha desarrollado una técnica, llamada biopsia líquida, que puede encontrar el material genético revelador.

La tecnología es posible gracias a instrumentos que secuencian rápidamente el ADN en una muestra de sangre para que los investigadores puedan detectar el ADN tumoral incluso cuando está presente en cantidades mínimas. Los científicos de Hopkins, que trabajan junto con los médicos que tratan a los pacientes en el centro de oncología más grande de Baltimore, ahora han estudiado la sangre de más de mil personas. Dicen que las biopsias líquidas pueden detectar el cáncer mucho antes de que surjan los síntomas de la enfermedad.

Sin embargo, esta muestra de sangre en particular era personal. Era del hermano de Vogelstein, un cirujano ortopédico un año más joven. Estaba luchando contra el cáncer de piel, y la enfermedad ya se estaba propagando. Había esperanza de que respondiera a un nuevo tipo de fármaco, pero el tratamiento provoca hinchazón y es difícil saber a partir de una radiografía o una tomografía computarizada si el cáncer se está derritiendo o no. Así que Vogelstein usó la nueva tecnología de su laboratorio. Si el ADN del cáncer hubiera desaparecido de la sangre, podrían celebrarlo. Si todavía estaba allí, tal vez podría guiar a su hermano hacia alguna droga de última hora.

Intentamos orientar el tratamiento. Esa era la esperanza, de todos modos, dice Vogelstein. Su voz se tensa. No dice lo que pasó después.

El obituario de Barry Vogelstein, nacido en Baltimore, apareció el 3 de julio de 2013.

No estamos ganando la guerra contra el cáncer, y la muerte del hermano de Vogelstein demuestra por qué. Demasiados tipos de cáncer se detectan cuando se han vuelto incurables. Cada año, se gastan $ 91 mil millones en medicamentos contra el cáncer en todo el mundo, pero la mayoría de esos medicamentos se administran a los pacientes cuando ya es demasiado tarde. Los tratamientos más nuevos, creados a un costo asombroso, cuestan $ 10,000 por mes y, a menudo, prolongan la vida solo unas pocas semanas. Las empresas farmacéuticas desarrollan y prueban más medicamentos para el cáncer en etapa avanzada que para cualquier otro tipo de enfermedad.

Nosotros, como público y como científicos, nos hemos fascinado con esta idea de curar los cánceres avanzados, dice Vogelstein. Ese es el Plan A de la sociedad. No creo que tenga que ser así. Hay otras formas de reducir las muertes por cáncer: usar protector solar, no fumar y hacerse exámenes para detectar el cáncer temprano. Para Vogelstein, todos estos pasos preventivos representan el Plan B porque reciben mucha menos atención y financiación. Sin embargo, cuando la prevención funciona, tiene mejores resultados que cualquier medicamento. En los Estados Unidos, la posibilidad de morir de cáncer colorrectal es un 40 por ciento más baja que en 1975, una disminución principalmente debido a la colonoscopia. El cáncer de piel tipo melanoma también se puede tratar con cirugía si se detecta a tiempo. Creemos que el Plan B debe ser el Plan A, dice Vogelstein.

Los nuevos análisis de sangre podrían hacerlo posible. Por primera vez, dicen los investigadores de Hopkins, están al alcance de una herramienta de detección general que podría usarse para escanear ampliamente, tal vez en un examen físico anual, en busca de rastros moleculares de cáncer en personas sin síntomas. Creemos que hemos resuelto la detección temprana, dice Victor Velculescu, un investigador de Hopkins que dirige un laboratorio en el edificio contiguo al de Vogelstein.

Convertir este cribado en una práctica rutinaria en medicina será un desafío. Una dificultad es que, si bien la prueba puede detectar la presencia de ADN canceroso en el cuerpo, es posible que los médicos no sepan dónde está el tumor, qué tan peligroso es o incluso si vale la pena tratarlo. Tenemos que ser cautelosos acerca de cómo hablamos de eso, dice Daniel Haber, director del Centro de Cáncer del Hospital General de Massachusetts. Él cree que los análisis de sangre de ADN están lejos de estar listos y dice que se necesitarán estudios muy grandes para demostrar que son útiles. Hay una barra enorme para pasar, dice.

A pesar de tal escepticismo, la tecnología está ganando atención. Tony Dickherber, jefe del Programa de Tecnologías Innovadoras de Análisis Molecular del Instituto Nacional del Cáncer, dice que la idea de escanear sangre en busca de ADN tumoral era, en el mejor de los casos, marginal hace solo tres años. Pero ahora los laboratorios y las empresas desde California hasta Londres se están sumando, produciendo una serie de mejoras en la tecnología de análisis de sangre y nuevos datos que la respaldan. La gente está empezando a pensar que [Vogelstein] tiene razón: esta podría ser la mejor manera de hacer un diagnóstico temprano, dice. [It] podría hacerse mucho más ampliamente que otra tecnología de detección que tenemos, y podría detectar una increíble variedad de cánceres.

En febrero, los médicos de Hopkins y otras 23 instituciones proporcionaron la encuesta más grande hasta el momento de sus hallazgos. Estudiaron los tumores de 846 pacientes con 15 tipos diferentes de cáncer. Encontraron ADN tumoral en la sangre de más del 80 por ciento de los pacientes con cánceres avanzados, del tipo que se ha propagado, y alrededor del 47 por ciento de aquellos cuyo cáncer aún estaba localizado y en la etapa más temprana. En el cáncer colorrectal avanzado, siempre se veía el ADN.

Por primera vez, dicen los investigadores de Hopkins, están al alcance de una herramienta de detección general que podría usarse para escanear ampliamente, tal vez en un examen físico anual, en busca de rastros moleculares de cáncer en personas sin síntomas.

Los resultados pueden no parecer impresionantes al principio. ¿Una prueba que falla la mitad de las veces? El beneficio es que las pruebas son exquisitamente específicas, según Velculescu. Si tu hacer tiene ADN tumoral, parece, hasta ahora, que también tiene cáncer. Eso podría dar a la prueba de ADN una ventaja sobre las pruebas actuales para el cáncer de próstata y de mama, que con frecuencia producen falsos positivos. Es normal tener ADN circulante en la sangre; no es normal tener ADN circulante que coincida con un tumor, dice Stefanie Jeffrey, jefa de investigación de oncología quirúrgica en la Universidad de Stanford.

Para Vogelstein, los análisis de sangre significan que es posible detectar más de la mitad de los cánceres en una etapa temprana y potencialmente curarlos con cirugía. Si hubiera un medicamento que curara la mitad del cáncer, tendrías un desfile de teletipo en la ciudad de Nueva York, dice.

Primeros días

La guerra contra el cáncer del presidente Nixon se lanzó en 1971, cuando Vogelstein estaba en la facultad de medicina. Siguieron años de frustración ya que los medicamentos no lograron hacer mella en las muertes por cáncer. Lo que ha cambiado es que ahora sabemos qué causa el cáncer. El trabajo de Vogelstein en la década de 1980, realizado con su colega Kenneth Kinzler, ayudó a demostrar el papel crucial de los genes mutados en la enfermedad. Y los científicos ahora han reunido una lista de más de 150 genes que parecen ser los impulsores clave. Aunque el panorama genético del cáncer es complejo, todas las mutaciones del ADN hacen una cosa: permiten que algunas células sigan multiplicándose cuando las células normales morirían. El desequilibrio resultante es el cáncer.

Para las compañías farmacéuticas, esta información y la lista de genes han sido el punto de partida de esfuerzos de miles de millones de dólares para desarrollar nuevos medicamentos para cánceres avanzados. Pero para Vogelstein, el conocimiento de que las mutaciones del ADN causan cáncer también ha significado siempre algo diferente: que debería ser posible detectar los cambios reveladores desde el principio, mucho antes de que se diagnostique la enfermedad. Y en oncología, es una perogrullada: cuanto antes detecte el cáncer, mayores serán sus posibilidades.

Considere el cáncer colorrectal, el tipo que Vogelstein ha estudiado más de cerca. Comienza con una sola mutación en un gen llamado APC . Sin embargo, toma un promedio de 30 años a partir de ese momento para que las células adquieran varias otras mutaciones de ADN que necesitan para propagarse y matar. Cerca de 600.000 personas mueren de cáncer colorrectal cada año. Casi todos morirán solo porque su cáncer no se detectó en los primeros 27 años de existencia del tumor, dice Vogelstein. Esa es una gran ventana para intervenir en este proceso.

El problema ha sido que hasta los análisis de sangre, no había una manera muy fácil de buscar estas mutaciones. Vogelstein ha estado trabajando en esquemas de detección temprana desde la década de 1990, cuando comenzó a buscar ADN tumoral en la orina y las heces, utilizando los laboriosos métodos disponibles en ese momento. Él cree que la prevención y la detección aún reciben muy poca atención, lo que lo coloca, incluso ahora, en una minoría absoluta de investigadores. Él estima que 100 veces más dólares de investigación se destinan a medicamentos que a estas estrategias.

Esto puede explicar por qué, a pesar de su preeminencia, Vogelstein parece tener un chip en su hombro. El grupo de investigación de Hopkins, que incluye a varios otros investigadores conocidos, se apresura a publicar nuevas ideas, pero a menudo hace el esfuerzo de derribar conceptos científicos que están de moda en otros lugares. Cualquier joven científico que quiera trabajar allí, de acuerdo con las tradiciones del laboratorio, primero debe presentar su trabajo científico anterior mientras usa una corona de Burger King.

Luis Diaz

El trabajo del laboratorio en los análisis de sangre ha sido dirigido por Luis Díaz, un oncólogo que se ha convertido en el protegido de Vogelstein. Se le ocurrió la idea de analizar la sangre para detectar el ADN del cáncer en 2005, mientras investigaba si una bacteria carnívora podría usarse para erradicar tumores. El trabajo consistía en trasplantar cánceres humanos a ratones, y Díaz recuerda que necesitaba una forma de monitorear los tumores en el ratón sin matarlo. Él y un colega decidieron que podrían hacer eso con un análisis de sangre. Pronto vieron que el nivel de ADN humano subía y bajaba a medida que el tratamiento funcionaba o fallaba. Si pudieran monitorear el ADN de un tumor humano en ratones, ¿no funcionaría también en humanos?

La idea no era del todo nueva. Se sabe desde 1948 que el ADN flotante circula libremente en nuestras venas y arterias. Normalmente es un producto de desecho de las células muertas. Pero los tumores también arrojan ADN a la sangre. La porción de ADN en la sangre que proviene de los tumores puede llegar al 87 por ciento en una persona que muere de cáncer, pero a menudo la cantidad es muy pequeña.

Cuando Díaz comenzó a considerar la pregunta, todo esto aún no era un hecho sino una posibilidad confusa. Para desarrollar la biopsia líquida, los científicos de Hopkins primero tuvieron que inventar formas de seleccionar el ADN del tumor de un fondo abrumador de ADN normal. Trabajando con sangre donada por pacientes con cáncer colorrectal a quienes Díaz estaba tratando en Baltimore, los investigadores rastrearon inicialmente solo cuatro genes de cáncer. Sin embargo, pudieron ver que el ADN del tumor en la sangre desaparecería rápidamente, incluso en un día, después de que estos pacientes se sometieran a cirugía o tratamientos farmacológicos. Los sujetos de control sanos nunca dieron positivo. Nos dimos cuenta de que esta prueba puede preguntar y responder a la pregunta '¿Tengo cáncer?' dice Díaz.

Hopkins cree que su prueba puede ser más sensible que cualquier herramienta que los médicos tengan ahora, al menos para los cánceres que son demasiado pequeños para ser vistos con una máquina de imágenes. Vogelstein estima que un tumor debe contener al menos 10 millones de células, haciéndolo tan grande como la cabeza de un alfiler, para arrojar una cantidad detectable de ADN. Para ser visible en una resonancia magnética, por el contrario, un tumor debe ser unas 100 veces más grande y contener al menos mil millones de células.

Los médicos de Hopkins han comenzado a usar las pruebas de ADN en un esfuerzo por determinar si quedan células malignas en pacientes cuyos tumores se extirparon quirúrgicamente. Trabajando con Peter Gibbs, un oncólogo australiano, escanearon muestras de sangre de 250 pacientes que habían sido operados de cáncer de colon en etapa temprana. La mayoría de estas personas se curarán, pero se espera que hasta el 30 por ciento sufra una recaída porque no se eliminaron todas las células tumorales. El problema es que los médicos no saben qué pacientes recaerán. El cirujano dirá: 'No se preocupe, lo tenemos todo', dice Díaz. Es frustrante para mí, porque luego tengo que decirle al paciente: 'Realmente no sabemos si está curado'. formulario. Y la situación puede prolongarse durante años.

Los pacientes podrían asustarse, los médicos no estar seguros de cómo actuar. La idea de examinar a personas sanas y decirles: 'Oh, mira, hay cáncer en alguna parte, pero no sabemos dónde está', bueno, eso sería la muerte de toda la [idea], dice un oncólogo.

A los pacientes en Australia se les examina el ADN del tumor en su sangre seis semanas después de la cirugía. Hasta ahora, dicen los investigadores, han identificado correctamente a aproximadamente la mitad de las personas que luego recayeron. En el futuro, dice Vogelstein, estos pacientes podrían ser señalados para recibir quimioterapia, probablemente salvando al menos a un tercio de ellos. Sin embargo, los límites de la prueba también son evidentes, ya que todavía pasó por alto a la mitad de los pacientes cuyo cáncer reapareció más tarde.

Díaz dice que esto puede deberse a que las células cancerosas que quedan no emiten suficiente ADN para detectarlas. Puede que hayamos alcanzado los límites biológicos, dice. Sin embargo, el ADN del cáncer podría aumentar a niveles detectables con el tiempo, y volver a analizar a los pacientes periódicamente podría detectarlo. Aunque las pruebas de Hopkins siguen siendo experimentales, Díaz dice que tiene suficiente confianza en ellas para decirles a algunos pacientes que todavía están enfermos y a otros que probablemente estén curados. De seis a ocho semanas después, podemos decirles si están curados, dice. Es muy satisfactorio.

Detección masiva

Vogelstein dice que su objetivo final es convertir los análisis de sangre en una forma de detectar el cáncer de forma rutinaria en todo el mundo. Los investigadores de Hopkins creen que tienen una versión de la prueba que puede hacer eso. En lugar de rastrear algunos genes clave del cáncer, secuencian el genoma completo de una persona utilizando el ADN de la muestra de sangre. Esto les permite contar con qué frecuencia los fragmentos de material genético se extravían o aparecen revueltos. Una gran cantidad de ADN reorganizado es un efecto secundario molecular que se observa solo en los cromosomas de las células cancerosas, un indicio de que el cáncer está presente. Pero una secuencia completa del genoma sigue siendo costosa. Si una persona tiene cáncer, no le importa gastar $5,000 en una prueba de ADN. Pero no puedes hacerte una prueba que cueste $1,000 y que puedas hacer en un examen físico anual, dice Vogelstein. El objetivo es conseguir que la tecnología sea lo suficientemente barata para usarla en la detección.

Eso podría tomar tiempo. El costo de la secuenciación del ADN ha disminuido muy rápidamente, sin embargo, un genoma de $ 100, el precio que podría ser lo suficientemente bajo para una prueba de detección general, podría tardar 10 años. Mientras tanto, Hopkins ha comenzado varios estudios, principalmente en personas predispuestas al cáncer, para determinar si las técnicas pueden detectar tumores en forma temprana en personas sanas. Uno involucra a 800 personas en riesgo de cáncer de páncreas. En estos casos inusuales, las personas tienen quistes en el páncreas que a veces se convierten en cáncer pero a veces no. El ensayo clínico comenzó a seguir a los pacientes en 2012, y los investigadores verán por primera vez los resultados a finales de este año.

El cáncer de páncreas es un buen caso de prueba para la detección temprana. No es un cáncer muy común, pero es la cuarta causa más importante de muerte por cáncer en los Estados Unidos, porque se cura solo el 4 por ciento de las veces. Si se detecta muy temprano, antes de que se propague, la tasa de supervivencia aumenta a alrededor del 25 por ciento. (El fundador de Apple, Steve Jobs, murió de un tipo diferente de cáncer de páncreas, llamado tumor neuroendocrino, a los 56 años).

Pero extender las pruebas de ADN a todos es un gran salto. Haber, el oncólogo general de Massachusetts, dice que la tecnología, tal como se concibe actualmente, podría decirle a un médico si hay cáncer presente. Pero a diferencia de una exploración por imágenes o una biopsia, podría dejarlo adivinando en qué parte del cuerpo se encuentra. Los pacientes estarían asustados, los médicos sin saber cómo actuar. La idea de examinar a personas sanas y decirles: 'Oh, mira, hay cáncer en alguna parte, pero no sabemos dónde está', bueno, eso sería la muerte de toda la [idea], dice Haber.

La medicina tiene un precedente de mal manejo de las pruebas predictivas. Considere la prueba de PSA, que detecta una proteína relacionada con el cáncer de próstata. La prueba no solo produce falsos positivos la mayoría de las veces, sino que algunos de los tumores que realmente detecta son de crecimiento tan lento que no vale la pena tratarlos. Millones de hombres terminaron recibiendo tratamiento por cánceres que finalmente no los habrían afectado. Según una estimación, por cada 47 hombres a los que se les extirpó la próstata, se evitó una sola muerte por cáncer. Los estudios realizados por investigadores del Dartmouth College sugieren que la mamografía también conduce a sobrediagnósticos y sobretratamientos. Alrededor del 25 por ciento de los cánceres de mama descubiertos y tratados no habrían causado ningún síntoma. Haces pruebas a todos y terminas tratando a las personas por enfermedades que nunca habrían importado, ya sea porque no habrían progresado o porque las personas mueren de otra cosa, dice Jonathan Skinner, economista de la salud en Dartmouth. La desventaja de la detección temprana puede ser muy alta.

En Hopkins, sin embargo, Velculescu dice que tiene la esperanza de que la detección masiva de ADN para el cáncer se convierta en una realidad. Si no puedes marcar la diferencia, entonces tal vez quieras permanecer ignorante, dice. Pero no puedo imaginar que saber sobre el cáncer no ayude a los pacientes. Tal vez no actuaremos dramáticamente en cada pieza de información. Tal vez no hagamos nada. Pero con estas pruebas, sería tan fácil seguir haciéndolas y decirle al paciente: ‘Veamos cómo evoluciona’.

Hasta ahora, las empresas no están hablando en voz alta sobre la detección amplia del cáncer en pacientes aparentemente sanos. Por ahora, Personal Genome Diagnostics, una startup de pruebas de diagnóstico que fundaron Diaz y Velculescu, y varios competidores, como Boreal Genomics y Guardant Health, ofrecen biopsias líquidas solo a pacientes que luchan contra el cáncer en etapa avanzada. Para esos pacientes, las pruebas pueden revelar si un tratamiento está funcionando a tiempo para probar otra cosa si no es así. Otro uso valioso de la tecnología es rastrear las mutaciones específicas del ADN que provocan los tumores de un paciente. Dado que muchos medicamentos nuevos contra el cáncer son dirigidos (bloquean procesos moleculares específicos), los pacientes los reciben solo si su tumor es del tipo que se espera que responda. Los médicos ya pueden usar pruebas de ADN en trozos de tumor obtenidos a través de biopsias de tejido. Pero los análisis de sangre no invasivos podrían ser más fáciles y seguros, lo que permitiría evaluar a los pacientes con mayor frecuencia. Dado que el ADN del cáncer está mutando constantemente, eso podría ayudar a los pacientes a cambiar de medicamento cuando sea apropiado.

Para Helmy Eltoukhy, director ejecutivo de Guardant, las biopsias líquidas son una gran idea con muchas aplicaciones. Por razones comerciales y médicas, su compañía hasta ahora comercializa las pruebas solo para personas que tienen cáncer. Pero dice que las pruebas de detección temprana están en la hoja de ruta de su empresa. Obviamente es el Santo Grial, dice. Imagina las aplicaciones, y en eso estamos trabajando.

Pregunté tanto a Vogelstein, de 65 años, como a Velculescu, de 44, si alguna vez se habían hecho la prueba. Ambos dijeron que no. Sin embargo, en general, los hombres en los Estados Unidos tienen un 40 por ciento de posibilidades de desarrollar cáncer en algún momento, y las probabilidades aumentan con la edad. Si estos investigadores no han buscado la evaluación, parece cuestionable que el público en general esté ansioso por hacerlo. Para que una prueba de detección se realice ampliamente como medida de salud pública, toda la comunidad médica tendrá que participar, y eso llevará mucho tiempo.

Vogelstein no es ingenuo. Todavía necesitaremos nuevos medicamentos para tratar a las personas que desarrollan cáncer de todos modos. Pero sigue convencido de que la mejor manera de vencer el cáncer en etapa avanzada es evitar que suceda. Cuando le ofrecí mis condolencias a Vogelstein por la muerte de su hermano, él las hizo a un lado. Por eso hacemos el trabajo, dice. Dentro de cien años, cuando el cáncer y la muerte por cáncer sean mucho menos comunes, mucho de eso se deberá a la detección temprana, no porque podamos curar un cuerpo plagado de tumores.

Esta historia se actualizó el 13 de agosto para aclarar que Steve Jobs no tenía el tipo de cáncer de páncreas que los investigadores de Hopkins están tratando de detectar en el ensayo de 800 pacientes.

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