Dentro de la ingeniería arriesgada del virus-murciélago que vincula a Estados Unidos con Wuhan

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En 2013, el virólogo estadounidense Ralph Baric se acercó a Zhengli Shi en una reunión. Baric era un gran experto en coronavirus, con cientos de artículos en su haber, y Shi, junto con su equipo en el Instituto de Virología de Wuhan, los había estado descubriendo a puñados en cuevas de murciélagos. En una muestra de guano de murciélago, Shi detectó el genoma de un nuevo virus, llamado SHC014, que era uno de los dos parientes más cercanos del virus SARS original, pero su equipo no pudo cultivarlo en el laboratorio.

Baric había desarrollado una forma de solucionar ese problema: una técnica para la genética inversa en los coronavirus. No solo le permitió dar vida a un virus real a partir de su código genético, sino que también pudo mezclar y combinar partes de múltiples virus. Quería tomar el gen de la espiga de SHC014 y moverlo a una copia genética del virus del SARS que ya tenía en su laboratorio. La molécula de pico es lo que permite que un coronavirus abra una célula y entre en ella. La quimera resultante demostraría si el pico de SHC014 se uniría a las células humanas.

Si pudiera, entonces podría ayudarlo con su proyecto a largo plazo de desarrollar medicamentos y vacunas universales contra el espectro completo de virus similares al SARS que él consideraba cada vez más fuentes de posibles pandemias. Se había desarrollado una vacuna contra el SARS, pero no se esperaba que fuera muy eficaz contra los coronavirus relacionados, al igual que las vacunas contra la gripe rara vez funcionan contra las nuevas cepas. Para desarrollar una vacuna universal que provoque una respuesta de anticuerpos contra una gama de virus similares al SARS, debe mostrarle al sistema inmunitario un cóctel de picos. SHC014 podría ser uno de ellos.

Si estudia cien virus de murciélago diferentes, su suerte puede agotarse.

-Ralph Baric, Universidad de Carolina del Norte

Baric le preguntó a Shi si podía tener los datos genéticos de SHC014. Ella tuvo la amabilidad de enviarnos esas secuencias casi de inmediato, dice. Su equipo introdujo el virus modificado con ese código en ratones y en una placa de Petri de células de las vías respiratorias humanas. Efectivamente, la quimera exhibió una replicación robusta en las células humanas, evidencia de que la naturaleza estaba llena de coronavirus listos para saltar directamente a las personas.

Mientras el estudio de Baric estaba en progreso, los Institutos Nacionales de Salud anunciaron que suspenderían temporalmente la financiación para la investigación de ganancia de función (experimentos que hacen que los virus ya peligrosos sean más virulentos o transmisibles) en SARS, MERS (que también es causado por un coronavirus), y la gripe hasta que se pudiera evaluar la seguridad de dicha investigación. El anuncio paralizó el trabajo de Baric.

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Baric era una leyenda en el campo, pero no importa cuántas precauciones de seguridad se tomen, siempre existe la posibilidad de que un virus nunca antes visto pueda escapar y desencadenar un brote. Baric sintió que las medidas extremas que tomó en el laboratorio minimizaron el riesgo y, de hecho, hicieron que su trabajo fuera categóricamente diferente del trabajo de influenza de alto riesgo al que se habían dirigido los NIH. También sintió que su investigación era urgente: nuevos casos de MERS, propagados por camellos, ya estaban apareciendo en el Medio Oriente. Finalmente, el NIH estuvo de acuerdo y le indicó que siguiera adelante.

Su artículo de 2015, Un grupo de coronavirus de murciélago circulante similar al SARS muestra potencial para la emergencia humana, fue un tour de force, utilizando tecnología genética de última generación para alertar al mundo civilizado sobre un peligro inminente en su periferia. También reavivó las preocupaciones sobre los experimentos de ganancia de función, que Baric sabía que haría. En el documento, detalló las precauciones adicionales que había tomado y presentó la investigación como un caso de prueba. El potencial para prepararse y mitigar futuros brotes debe sopesarse frente al riesgo de crear patógenos más peligrosos, escribió. Los paneles de revisión científica pueden considerar que estudios similares que crean virus quiméricos basados ​​en cepas circulantes son demasiado riesgosos para llevar a cabo.

El NIH decidió que el riesgo valía la pena. En una decisión potencialmente fatídica, financió un trabajo similar al de Baric en el Instituto de Virología de Wuhan, que pronto utilizó su propia tecnología de genética inversa para crear numerosas quimeras de coronavirus.

Sin embargo, la mayoría no se dio cuenta de que había una diferencia clave que cambió significativamente el cálculo del riesgo. El trabajo chino se llevó a cabo en el nivel de bioseguridad 2 (BSL-2), un nivel mucho más bajo que el BSL-3+ de Baric.

La causa de la pandemia de covid-19 sigue siendo incierta, y Shi dice que su laboratorio nunca encontró el virus SARS-CoV-2 antes del brote de Wuhan. Pero ahora que los funcionarios estadounidenses han dicho que es necesario investigar la posibilidad de un accidente de laboratorio, la atención se ha centrado en la financiación estadounidense de la investigación menos segura del laboratorio de Wuhan. Hoy, un coro de científicos, incluido Baric, se adelanta para decir que esto fue un paso en falso. Incluso si no hay un vínculo con covid-19, permitir el trabajo con virus de murciélago potencialmente peligrosos en BSL-2 es un escándalo real, dice Michael Lin, bioingeniero de la Universidad de Stanford.

La preocupación latente de que Estados Unidos financió investigaciones riesgosas en China irrumpió en el debate nacional el 11 de mayo, cuando el senador Rand Paul acusó a Anthony Fauci, director durante mucho tiempo del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los NIH, de financiar la investigación de supervirus en Estados Unidos y cometiendo un gran error al intercambiar los conocimientos técnicos con China. Paul confrontó repetidamente a Fauci y exigió saber si había financiado la investigación de ganancia de función en ese país. Fauci negó la acusación y afirmó categóricamente: El NIH nunca ha financiado, ni ahora, investigaciones de ganancia de función en el Instituto de Virología de Wuhan.

Durante una audiencia el 11 de mayo de 2021, el senador Rand Paul confrontó a Anthony Fauci por la financiación de la investigación del virus de los murciélagos por parte de los Institutos Nacionales de Salud.

GREG NASH/PISCINA VÍA AP

La negación se basa en la definición específica de los NIH de lo que estaba cubierto por la moratoria: trabajo que habría mejorado deliberadamente los virus similares al SARS, el MERS o la gripe, por ejemplo, haciéndolos más fáciles de propagar por el aire. La investigación china no tenía el objetivo específico de hacer que los virus fueran más mortales y, en lugar del SARS en sí, utilizó a los primos cercanos del SARS, cuyo riesgo real para los humanos se desconocía; de hecho, determinar el riesgo era el objetivo de la investigación. . Al igual que cuando cambias parte de una mano de póquer por cartas nuevas, no había forma de saber si las quimeras finales serían más fuertes o más débiles.

El NIH aún no ha explicado completamente su toma de decisiones y no respondió a las preguntas. Citando una investigación pendiente, se negó a publicar copias de la subvención que envió al instituto de Wuhan alrededor de $ 600,000 entre 2014 y 2019. También reveló poco sobre su nuevo sistema para evaluar los riesgos de ganancia de función, que lleva a cabo un panel de revisión anónimo cuyas deliberaciones no se hacen públicas. Hasta que haya más luz solar, la agencia luchará contra la especulación, de Paul y otros, de que lo que ocurrió es un escenario que el mismo Fauci había descrito en un comentario de 2012 discutiendo la investigación sobre gérmenes pandémicos.

El único impacto de este trabajo es la creación, en un laboratorio, de un nuevo riesgo no natural.'

Richard Ebright, Universidad de Rutgers

Considere este escenario hipotético, escribió Fauci. Investigadores experimentados realizan un importante experimento de ganancia de función que involucra un virus con potencial pandémico grave en un laboratorio de clase mundial bien regulado, pero la información del experimento es luego utilizada por otro científico que no tiene la misma capacitación. e instalaciones y no está sujeto a las mismas normas. En un giro de los acontecimientos improbable pero concebible, ¿qué sucede si ese científico se infecta con el virus, lo que conduce a un brote y, en última instancia, desencadena una pandemia?

Una llamada de atención

El interrogatorio de Paul a Fauci trajo un nuevo escrutinio a la relación entre el laboratorio de Ralph Baric en UNC y el de Zhengli Shi en WIV, con algunas narraciones que pintan a Baric como el maestro Sith del SARS y a Shi como su aprendiz ascendente. Compartieron recursos; por ejemplo, Baric envió ratones transgénicos con receptores pulmonares humanos a Wuhan. Pero después de su colaboración inicial, los dos centros eran más como competidores. Estaban en una carrera para identificar coronavirus peligrosos, evaluar la amenaza potencial y desarrollar contramedidas como vacunas.

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Para Baric, esa investigación comenzó a fines de la década de 1990. En ese entonces, los coronavirus se consideraban de bajo riesgo, pero los estudios de Baric sobre la genética que permitía que los virus ingresaran a las células humanas lo convencieron de que algunos podrían estar a solo unas pocas mutaciones de saltar la barrera de las especies.

Esa corazonada se confirmó en 2002-2003, cuando estalló el SARS en el sur de China e infectó a 8000 personas. Tan malo como fue, dice Baric, esquivamos una bala con el SARS. La enfermedad no se propagó de una persona a otra hasta aproximadamente un día después de que comenzaron a aparecer síntomas graves, lo que facilitó el acorralamiento a través de cuarentenas y el rastreo de contactos. Solo 774 personas murieron en ese brote, pero si se hubiera transmitido tan fácilmente como el SARS-CoV-2, hubiéramos tenido una pandemia con una tasa de mortalidad del 10%, dice Baric. Así de cerca estuvo la humanidad.

Tan tentador como fue descartar el SARS como un evento único, en 2012 surgió el MERS y comenzó a infectar a personas en el Medio Oriente. Para mí personalmente, esa fue una llamada de atención de que los reservorios animales deben tener muchas, muchas más cepas preparadas para el movimiento entre especies, dice Baric.

Para entonces, el equipo de Shi ya estaba descubriendo ejemplos de tales peligros, y había pasado años muestreando murciélagos en el sur de China para localizar el origen del SARS. El proyecto fue parte de un esfuerzo global de vigilancia viral encabezado por la organización sin fines de lucro EcoHealth Alliance de EE. UU. La organización sin fines de lucro, que tiene un ingreso anual de más de $16 millones, más del 90 % de subvenciones del gobierno, tiene su oficina en Nueva York, pero se asocia con grupos de investigación locales en otros países para realizar trabajos de campo y laboratorio. El WIV fue su joya de la corona, y Peter Daszak, presidente de EcoHealth Alliance, ha sido coautor con Shi en la mayoría de sus artículos clave.

Al tomar miles de muestras de guano, hisopos fecales y tejido de murciélago, y buscar en esas muestras secuencias genéticas similares al SARS, el equipo de Shi comenzó a descubrir muchos virus estrechamente relacionados. En una cueva en la provincia de Yunnan en 2011 o 2012, descubrieron los dos más cercanos, a los que llamaron WIV1 y SHC014.

Shi logró cultivar WIV1 en su laboratorio a partir de una muestra fecal y demostró que podía infectar directamente las células humanas, lo que demuestra que los virus similares al SARS listos para saltar directamente de los murciélagos a los humanos ya acechaban en el mundo natural. Esto mostró, argumentaron Daszak y Shi, que los coronavirus de murciélago eran una amenaza global sustancial. Los científicos, dijeron, necesitaban encontrarlos y estudiarlos antes de encontrarnos.

Muchos de los otros virus no se pudieron cultivar, pero el sistema de Baric proporcionó una forma de probar rápidamente sus picos al convertirlos en virus similares. Cuando la quimera que hizo usando SHC014 demostró ser capaz de infectar células humanas en un plato, Daszak dijo a la prensa que estas revelaciones deberían hacer que este virus pase de ser un patógeno emergente candidato a un peligro claro y presente.

Para otros, fue el ejemplo perfecto de los peligros innecesarios de la ciencia de ganancia de función. El único impacto de este trabajo es la creación, en un laboratorio, de un nuevo riesgo no natural, dijo a Nature el microbiólogo de Rutgers Richard Ebright, un crítico desde hace mucho tiempo de tal investigación.

Para Baric, la situación tenía más matices. Aunque su creación podría ser más peligrosa que el virus original adaptado al ratón que había usado como columna vertebral, todavía era débil en comparación con el SARS, ciertamente no el supervirus que el senador Paul sugeriría más tarde.

Al final, la represión de los NIH nunca tuvo efecto. Incluyó una cláusula que otorga excepciones si el jefe de la agencia de financiación determina que la investigación es necesaria con urgencia para proteger la salud pública o la seguridad nacional. No solo se permitió que los estudios de Baric avanzaran, sino también todos los estudios que solicitaron exenciones. Las restricciones de financiación se levantaron en 2017 y se reemplazaron por un sistema más indulgente.

Trajes Tyvek y respiradores

Si el NIH estaba buscando un científico que hiciera que los reguladores se sintieran cómodos con la investigación de ganancia de función, Baric era la elección obvia. Durante años, había insistido en medidas de seguridad adicionales, y se esforzó por señalarlas en su artículo de 2015, como si estuviera modelando el camino a seguir.

El CDC reconoce cuatro niveles de bioseguridad y recomienda qué patógenos deben estudiarse a qué nivel. El nivel de bioseguridad 1 es para organismos no peligrosos y prácticamente no requiere precauciones: use una bata de laboratorio y guantes según sea necesario. BSL-2 es para patógenos moderadamente peligrosos que ya son endémicos en el área, y se indican intervenciones relativamente suaves: cierre la puerta, use protección para los ojos, elimine los materiales de desecho en un autoclave. BSL-3 es donde las cosas se ponen serias. Es para patógenos que pueden causar enfermedades graves a través de la transmisión respiratoria, como la influenza y el SARS, y los protocolos asociados incluyen múltiples barreras para escapar. Los laboratorios están amurallados por dos juegos de puertas de cierre automático con llave; el aire se filtra; el personal usa EPP completo y máscaras N95 y está bajo vigilancia médica. BSL-4 es para los más malos de los malos, como Ebola y Marburg: se agregan al arsenal trajes de luna llena y sistemas de aire dedicados.

No hay estándares aplicables de lo que debe y no debe hacer. Depende de cada país, institución y científico.

Filippa Lentzos, King's College de Londres

En el laboratorio de Baric, las quimeras se estudiaron en BSL-3, mejoradas con pasos adicionales como trajes Tyvek, guantes dobles y respiradores de aire forzado para todos los trabajadores. Los equipos locales de primeros auxilios participaron en simulacros regulares para aumentar su familiaridad con el laboratorio. Todos los trabajadores fueron monitoreados en busca de infecciones y los hospitales locales tenían procedimientos para manejar a los científicos entrantes. Probablemente fue una de las instalaciones BSL-3 más seguras del mundo. Eso todavía no fue suficiente para prevenir un puñado de errores a lo largo de los años: algunos científicos incluso fueron mordidos por ratones portadores de virus. Pero no se produjeron infecciones.

Nuevos patógenos

En 2014, el NIH otorgó una subvención de $ 3,75 millones por cinco años a EcoHealth Alliance para estudiar el riesgo de que surjan más coronavirus transmitidos por murciélagos en China, utilizando el mismo tipo de técnicas que Baric había sido pionera. Parte de ese trabajo se subcontrataría al Instituto de Virología de Wuhan.

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Dos años después, Daszak y Shi publicaron un papel informando cómo el laboratorio chino había diseñado diferentes versiones de WIV1 y probado su infecciosidad en células humanas. El periódico anunció que WIV había desarrollado su propio sistema de genética inversa, siguiendo el ejemplo de los estadounidenses. También incluía un detalle preocupante: el trabajo, que fue financiado en parte por la subvención del NIH, se había realizado en un laboratorio BSL-2. Eso significaba que los mismos virus que Daszak presentaba como un peligro claro y presente para el mundo estaban siendo estudiados en condiciones que, según Richard Ebright, coincidían con el nivel de bioseguridad del consultorio de un dentista estadounidense.

Ebright cree que un factor en juego fue el costo y la inconveniencia de trabajar en condiciones de alta contención. La decisión del laboratorio chino de trabajar en BSL-2, dice, habría aumentado efectivamente las tasas de progreso, en igualdad de condiciones, por un factor de 10 a 20, una gran ventaja.

De hecho, el trabajo en WIV estaba progresando rápidamente. En 2017, Daszak y Shi siguieron con otro estudio, también en BSL-2, que superó el trabajo de Baric en Carolina del Norte. El WIV había seguido descubriendo docenas de nuevos coronavirus similares al SARS en las cuevas de los murciélagos, e informó que hizo quimeras con ocho de ellos al fusionar los picos de los nuevos virus con el chasis del WIV1. Dos de ellos se replicaron bien en células humanas. Eran, para todos los efectos, patógenos nuevos.

La revelación de que WIV estaba trabajando con virus similares al SARS en condiciones de seguridad inferiores ha llevado a algunas personas a reevaluar la posibilidad de que el SARS-CoV-2 haya surgido de algún tipo de incidente de laboratorio. Eso está jodido, el virólogo de la Universidad de Columbia, Ian Lipkin, coautor del artículo seminal que argumenta que el covid debe haber tenido un origen natural, le dijo al periodista Donald McNeil Jr. No debería haber sucedido. La gente no debería estar mirando virus de murciélago en los laboratorios BSL-2. Mi vista ha cambiado.

Pero el WIV no estaba infringiendo ninguna regla al trabajar en BSL-2, dice Filippa Lentzos, experta en bioseguridad del King's College London. No existen estándares aplicables de lo que debe y no debe hacer. Depende de cada país, institución y científico. Y en China, dice, el aumento vertiginoso de la investigación biológica de alta tecnología no ha ido acompañado de un aumento equivalente en la supervisión.

En un correo electrónico, Zhengli Shi dijo que seguía las reglas chinas que son similares a las de Estados Unidos. Los requisitos de seguridad se basan en el virus que está estudiando. Dado que no se ha confirmado que los virus de murciélago como WIV1 causen enfermedades en los seres humanos, su comité de bioseguridad recomendó BSL-2 para diseñarlos y probarlos y BSL-3 para cualquier experimento con animales.

En respuesta a las preguntas sobre la decisión de realizar la investigación en condiciones BSL-2, Peter Daszak envió una declaración de EcoHealth Alliance en la que se indica que la organización debe cumplir con las leyes locales de los países en los que trabajamos y que los NIH habían determinado que la investigación era no ganancia de función.

Cuestionando a China

Sin embargo, no existe una ley que prohíba el uso de una seguridad de laboratorio más estricta y, según Baric, estos virus se lo merecen. Nunca argumentaría que WIV1 o SHC014 deberían estudiarse en BSL-2, porque pueden crecer en células humanas primarias, dice. Hay cierto riesgo asociado con esos virus. No tenemos idea de si realmente podrían causar una enfermedad grave en un ser humano, pero usted quiere pecar de precavido... Si estudia cien virus de murciélago diferentes, su suerte puede agotarse.

Desde que comenzó la pandemia, Baric no ha dicho mucho sobre los posibles orígenes del virus ni sobre sus homólogos chinos. En varias ocasiones, sin embargo, ha señalado en voz baja las preocupaciones de seguridad en el WIV. En mayo de 2020, cuando pocos científicos estaban dispuestos a considerar una fuga de laboratorio en público, publicó un papel reconociendo que la especulación sobre el escape accidental del laboratorio probablemente persistirá, dadas las grandes colecciones de muestras de viroma de murciélago almacenadas en los laboratorios del Instituto de Virología de Wuhan, la proximidad de la instalación al brote temprano y los procedimientos operativos en la instalación. marcó Documento BSL-2 de Daszak y Shi , por si alguien no entendió lo que decía.

Ralph Baric, de la Universidad de Carolina del Norte, se especializa en la ingeniería genética de coronavirus como parte de la investigación de vacunas y medicamentos.

FOTO DE CORTESÍA

Los Institutos Nacionales de Salud también han revisado sus vínculos con el laboratorio de Wuhan. En abril de 2020, los NIH cancelaron su subvención a EcoHealth Alliance para la investigación del virus de los murciélagos. en un carta de seguimiento a Daszak el 8 de julio, ofreció restablecer la subvención, pero solo si EcoHealth Alliance podía disipar sus preocupaciones, señalando informes de que WIV ha estado realizando investigaciones en sus instalaciones en China que plantean serias preocupaciones de bioseguridad para otros países. Agregó: Nos preocupa que WIV no haya cumplido con los requisitos de seguridad en virtud del premio, y que EcoHealth Alliance no haya cumplido con sus obligaciones de monitorear las actividades de su subreceptor.

El código genético del SARS-CoV-2 no se parece al de ningún virus que se sepa que WIV estaba cultivando en su laboratorio, como el WIV1, y Baric dice que todavía cree que la causa más probable es un contagio natural. Pero también conoce los intrincados riesgos del trabajo lo suficientemente bien como para ver un posible camino hacia los problemas. Por eso, en mayo de este año, se unió a otros 17 científicos en una carta en la revista Science pidiendo una investigación exhaustiva del laboratorio de su antiguo colaborador y sus prácticas. Quiere saber qué barreras se establecieron para evitar que un patógeno se escape a la población de 13 millones de Wuhan y posiblemente al mundo.

Seamos realistas: habrá virus desconocidos en el guano o hisopos orales, que a menudo se agrupan. Y si está intentando cultivar un virus, tendrá nuevas cepas que se colocarán en las células de cultivo, dice Baric. Algunos crecerán. Podría obtener recombinantes que son únicos. Y si eso se hizo en BSL-2, entonces hay preguntas que desea hacer.

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