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Una nueva (antigua) forma de combatir el cáncer
Matthew Vander Heiden ayudó a revivir el estudio olvidado, pero crítico, del metabolismo del cáncer. 21 de febrero de 2018
buck squibb
Un día de octubre pasado, el profesor de biología del MIT, Matthew Vander Heiden, apareció con una de sus camisas a cuadros de marca registrada para enseñar su curso de pregrado sobre biología del cáncer. Como de costumbre, salpicó su conferencia con preguntas, llenando seis pizarras deslizantes con flechas que mapeaban las vías celulares; tuvo que borrar las pizarras a la mitad de la clase para hacer espacio para más anotaciones. Pero lo que podría haber parecido una conferencia común estaba lejos de ser común en un aspecto: aunque Vander Heiden estaba explicando algunos de los aspectos más fundamentales de cómo crecen los tumores, la mayor parte de lo que estaba enseñando a sus alumnos habría estado ausente en casi todos los cursos introductorios. sobre la biología del cáncer hace una década. La ciencia que Vander Heiden discutió esa tarde equivalía a un capítulo perdido pero recientemente redescubierto en la historia de la investigación del cáncer.
Lo que no mencionó en clase es que él había jugado un papel tan importante como cualquiera para traerlo de vuelta.
Ese capítulo perdido se centra en el metabolismo y cómo los cánceres usan los nutrientes para obtener energía y como componentes básicos para nuevas células cancerosas. Comenzó con un descubrimiento a principios de la década de 1920 de que la mayoría de los cánceres se llenan de glucosa y luego la usan de una manera inusual. Mientras que las células normales normalmente descomponen la glucosa al quemarla con oxígeno, las células cancerosas extraen gran parte de su energía a través de la fermentación, esencialmente el mismo proceso que utilizan los microorganismos para hacer yogur, cerveza y otros alimentos. De hecho, los investigadores de principios del siglo XX notaron que las células cancerosas parecían comportarse más como levadura que como células de un animal. Pero aunque se convertiría brevemente en una importante escuela de investigación del cáncer, el metabolismo se quedó en el camino en la década de 1960 cuando los investigadores centraron su atención en cómo los genes que causan cáncer señalan a las células para que se dividan.
La investigación sobre el metabolismo del cáncer parecía estar muerta, hasta que Vander Heiden ayudó a lanzar su reactivación hace unas dos décadas. Hoy es una de las áreas más candentes del campo, generando conferencias, revistas y nuevas terapias prometedoras. Y ha cambiado fundamentalmente la forma en que muchos investigadores entienden el cáncer y sus orígenes.
Revolucionario modesto
La caída del metabolismo como área de investigación a fines del siglo XX fue en gran medida un reflejo de la naturaleza caprichosa de la ciencia. No ayudó que Otto Warburg, el científico alemán que descubrió el metabolismo inusual de las células cancerosas, fuera tan arrogante que gran parte de la comunidad científica no le agradaba. Así que probablemente sea bueno que Vander Heiden, un tipo con los pies en la tierra conocido por restar importancia a su propio papel en los trabajos de investigación para dar a sus estudiantes y posdoctorados la facturación del primer autor, haya sido tan central para el renacimiento del metabolismo.
Vander Heiden, de 45 años, creció en Port Washington, Wisconsin, un pequeño pueblo en el lago Michigan que alguna vez fue conocido por sus fábricas de cortadoras de césped, y está a la altura de todos los estereotipos de su origen. Lleva su sensibilidad del medio oeste con él a donde quiera que vaya, dice su esposa, Brooke Bevis, bióloga y gerente de operaciones del laboratorio de Vander Heiden en el Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT. Finalmente le hice renunciar a mi viejo Honda Civic de 1995 hace apenas unos años.
Cuando Vander Heiden se matriculó en la Universidad de Chicago en 1990, ya tenía en mente la medicina. Su hermano menor había sufrido de un raro trastorno de la sangre cuando era niño, y Vander Heiden pasó gran parte de su propia infancia dando vueltas por hospitales infantiles. Pero no pensaba en convertirse en un científico académico hasta que comenzó un trabajo de trabajo y estudio lavando equipos en un laboratorio de biología de la Universidad de Chicago. El trabajo no era glamuroso, pero venía con una ventaja: los estudiantes de posgrado en el laboratorio permitían que Vander Heiden les hiciera soluciones y le mostraban cómo hacían sus experimentos.
Después de graduarse, se inscribió en el programa MD-PhD de Chicago y aterrizó en el laboratorio de Craig B. Thompson. Hoy, Thompson es el presidente y director ejecutivo del Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering, pero en ese momento estaba estudiando inmunología y observaba cómo el cuerpo eliminaba una gran cantidad de células inmunitarias una vez que ya no eran necesarias.
Cuando Vander Heiden llegó al laboratorio de Thompson en 1996, parte de la explicación ya se entendía. Esas células simplemente se suicidarían, un proceso conocido como apoptosis. También se sabía que una familia de proteínas llamada Bcl-2 podía evitar que una célula se suicidara, y que parecían hacerlo a través de su impacto en las mitocondrias, pequeños orgánulos conocidos como las centrales eléctricas de la célula por su papel en la producción de energía.
Vander Heiden acababa de unirse a un laboratorio de inmunología de vanguardia interesado en la señalización de proteínas. Sin embargo, se le pidió que investigara cómo las proteínas Bcl-2 afectan las mitocondrias, una reliquia de la antigua y obsoleta investigación del metabolismo. Cuando quedó claro que nadie en el laboratorio sabía mucho sobre el metabolismo, Vander Heiden volvió a leer las secciones relevantes de su libro de texto de bioquímica de pregrado. También se asoció con Navdeep Chandel, un investigador del metabolismo en la Universidad Northwestern que entonces era estudiante de posgrado en un laboratorio de fisiología celular de la Universidad de Chicago.
Cuando otro laboratorio mostró que las proteínas liberadas de las mitocondrias podían desencadenar la apoptosis, Vander Heiden y Chandel obtuvieron una pista importante: la decisión de suicidarse ahora podía atribuirse directamente a las mitocondrias. Y, sin embargo, la cuestión más profunda de lo que sucedía dentro de ellos siguió siendo un misterio hasta que los dos investigadores llegaron a una respuesta, gracias a una serie de elegantes experimentos diseñados por Vander Heiden (a quien Chandel llama un experimentador de clase mundial) para estudiar cómo se movían las moléculas a través del membrana mitocondrial. Descubrieron que la liberación de las proteínas mitocondriales era un signo de una central eléctrica que fallaba, un aviso a la célula de que se estaba produciendo un apagón, por lo que era hora de abortar. Pero los apagones no eran inevitables; las proteínas Bcl-2, como trabajadores de emergencia llamados a la escena de un desastre inminente, podrían resucitar la función metabólica de las mitocondrias y evitar que las cosas lleguen a ese punto. La señal de suicidio, a su vez, nunca se lanzaría.
Daniel Schmidt, un postdoctorado en el laboratorio de Vander Heiden, prepara células para estudiar cómo el metabolismo afecta la proliferación de células cancerosas. BUCK SQUIBB
Para Vander Heiden, este fue un momento decisivo. Entre otras cosas, significaba que las enzimas metabólicas no solo proporcionaban energía a partir de los alimentos. El metabolismo gobernaba la decisión más fundamental que debe tomar una célula: vivir o morir. Eso significaba que tenía que estar entrelazado con las cascadas de señalización que estudiaron los biólogos moleculares. Su sentimiento en ese momento, recuerda, fue Oh, Dios mío. Realmente no entendemos el metabolismo.
Es posible que Vander Heiden no se haya imaginado profundizando en áreas de investigación que se habían descartado décadas antes, pero lo que fue más sorprendente fue la poca investigación que se estaba haciendo en ese momento en un área que era tan fundamental en términos de cómo funciona la biología, dice. . Miré a mi alrededor y nadie lo estaba estudiando.
El hallazgo significaba que el metabolismo gobernaba la decisión más fundamental que debe tomar una célula: vivir o morir.
Thompson, al reconocer la oportunidad, cambió el enfoque de su laboratorio al metabolismo. Mientras tanto, Vander Heiden siguió investigando la cuestión más amplia de Thompson de cómo el cuerpo elimina las células inmunitarias no deseadas. Él ya sabía que los factores de crecimiento, los mensajes enviados de una célula a la siguiente, evitaban que las células se suicidaran, pero no estaba claro cómo las señales transmitían su mensaje de supervivencia. Lo que descubrió en una serie de estudios realizados a finales de los 90 siguió perfectamente a su investigación anterior. Los factores de crecimiento mantuvieron vivas a las células dándoles permiso para comer. Sin ese permiso, una célula pronto enfrentó una crisis de energía y las mitocondrias emitieron sus señales de muerte.
La comida para llevar era clara: nuestros cuerpos eliminan las células no deseadas haciéndolas morir de hambre.
Resolviendo el misterio del metabolismo
Cuando el programa MD-PhD de Vander Heiden estaba llegando a su fin, aún no había comenzado a centrarse en el cáncer, pero sus posibles vínculos con su investigación sobre el suicidio celular eran intrigantes. Las células cancerosas eran la otra cara de la moneda: células resistentes al suicidio, que ya no se preocupaban por las instrucciones de otras células. Entonces, en 2004, después de completar una residencia en oncología en el Brigham and Women's Hospital en Boston, estaba ansioso por investigar el metabolismo del cáncer para su investigación postdoctoral.
Encontrar el laboratorio adecuado no fue fácil. En ese momento, decirle a los principales investigadores que quería estudiar cómo las células cancerosas consumían glucosa era como acercarse a un fabricante de alta tecnología y anunciar que quería estudiar los camiones que llevaban combustible a la fábrica. Sonaba, dice Vander Heiden, como algo realmente ridículo.
Vander Heiden finalmente encontró un hogar en el laboratorio de Harvard de Lewis Cantley, quien ahora dirige el Centro de Cáncer Meyer en Weil Cornell. Su investigación en el laboratorio de Cantley ayudaría a resolver uno de los enigmas centrales del metabolismo del cáncer: por qué las células cancerosas están tan hambrientas de glucosa. Los investigadores alguna vez supusieron que las células cancerosas estaban recurriendo a la fermentación porque habían perdido la capacidad de usar el oxígeno adecuadamente y necesitaban otra forma de producir energía. Pero la investigación de Vander Heiden sobre una forma mutada de la enzima piruvato quinasa mostró algo más. En lugar de usarse como energía, gran parte de la glucosa se desviaba hacia vías que se usaban para construir nuevas moléculas. Lo que más necesita un cáncer en crecimiento de su alimento, sugirió la investigación, son más piezas de repuesto: materias primas para producir nuevo ADN, membranas y proteínas.
Repensar la quimioterapia
La investigación de Vander Heiden con Cantley también conduciría a su participación en Agios Pharmaceuticals, la compañía detrás de uno de los nuevos medicamentos más prometedores que surgieron del renacimiento del metabolismo. (Cantley dice que desempeñó un papel importante en la construcción de la ciencia de la compañía en sus primeros días). El medicamento, AG-221, trata la leucemia mielógena aguda, un cáncer de la sangre y la médula ósea. Actúa bloqueando el producto de una forma mutada de la enzima mitocondrial IDH-2. Aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. en agosto, ha sido aclamado como el primer avance real para la enfermedad en 30 años.
La aprobación de AG-221 no es lo único que genera entusiasmo en el mundo del cáncer. A diferencia de casi todos los demás medicamentos contra el cáncer, el AG-221 no mata las células cancerosas sino que, más bien, les permite desarrollarse fuera de su estado trastornado y convertirse en células no cancerosas, maduras y en funcionamiento. Que una sola enzima metabólica pueda tener efectos tan profundos sobre qué genes se expresan en una célula es ahora uno de los muchos signos de que los cambios en el metabolismo no son solo una respuesta a las necesidades de un cáncer en crecimiento. A menudo, en realidad pueden estar causando el cáncer en sí. Representa un cambio importante en el pensamiento: ahora se ha demostrado que muchos genes causantes de cáncer conocidos durante mucho tiempo por su capacidad para señalar a las células que sigan dividiéndose tienen funciones adicionales en la señalización de las células para que sigan comiendo. Algunos investigadores ahora creen que comer en exceso suele ser lo primero, lo que impulsa las transformaciones que siguen.
Desde su llegada al MIT y la apertura de su laboratorio en el Instituto Koch en 2009, Vander Heiden ha tratado a pacientes con cáncer y ha seguido buscando mejores terapias. En los últimos años se ha centrado en mejorar la comprensión de la quimioterapia. Aunque generalmente se los considera venenos generales, la mayoría de los medicamentos de quimioterapia funcionan porque interrumpen las funciones metabólicas. Eso se sabe desde hace mucho tiempo, pero menos claro es por qué un fármaco en particular funciona para algunos tipos de cáncer y no para otros, incluso cuando dos tipos de cáncer tienen las mismas mutaciones.
Fue mientras explicaba a sus estudiantes universitarios de biología del cáncer cómo funcionan los medicamentos dirigidos que Vander Heiden pensó por primera vez en una respuesta. Como oncólogo, sabía que las quimioterapias a menudo se eligen en función del lugar del cuerpo en el que surgió el tumor por primera vez, pero ¿qué tenía esta ubicación que marcaba la diferencia?
La investigación de Vander Heiden en ratones ahora sugiere que la respuesta puede estar en qué alimentos están disponibles para el cáncer a medida que se forma. El melanoma y el cáncer de colon, por ejemplo, a menudo tienen las mismas mutaciones y, sin embargo, como explica, debido a que los dos cánceres crecen en lugares muy diferentes del cuerpo, es probable que tengan acceso a diferentes nutrientes. Agrega, No tiene nada que ver con la genética. Si resulta que tiene razón, podría conducir a un cambio fundamental en la forma en que los oncólogos piensan qué medicamentos administrar a sus pacientes.
Mientras Vander Heiden centra su atención en los viejos medicamentos de quimioterapia, reconsiderando por qué y cómo funcionan, vuelve a mirar al pasado en busca de nuevos conocimientos sobre el cáncer. Puede que sea más que una coincidencia. Como dice Bevis, su esposa, el obsoleto Honda Civic no es el único artículo que ha tenido problemas para dejar. La lista sigue y sigue, dice ella. Odia el desperdicio y usará artículos mucho después de que alguien más los haya reemplazado con un modelo más nuevo y brillante.