Una mujer renacentista para la era nano





Como estudiante de posgrado en la División de Ciencias y Tecnología de la Salud de Harvard-MIT, Sangeeta Bhatia descubrió una manera de mantener vivas las células del hígado fuera del cuerpo, manteniendo su función durante semanas. Trabajando con superficies microfabricadas similares a las que se utilizan para los chips de computadora, dispuso las delicadas celdas en patrones de rayas y puntos. Al agregar nutrientes y otros tipos de células, llegó a una arquitectura que hizo que las colecciones de células funcionaran como pequeños hígados, metabolizando drogas y produciendo proteínas. Su innovador modelo y sus sucesores han permitido a Bhatia, ahora profesora de bioingeniería en el MIT, investigar la toxicidad y el metabolismo de los fármacos, así como una serie de enfermedades que afectan al hígado.

No se limitó a decir: 'Puedo cultivar algunas células en un plato y funcionan mejor', dice Tejal Desai, profesora y directora del departamento de bioingeniería y ciencias terapéuticas de la Universidad de California en San Francisco. En cambio, empujó nuestra comprensión desde la ciencia básica hasta las aplicaciones clínicas. Las compañías farmacéuticas de todo el mundo, señala, utilizan un dispositivo basado en los microhígados de Bhatia para probar la toxicidad de posibles fármacos y estudiar cómo se metabolizan.

Una mujer renacentista para la era nano

Esta historia fue parte de nuestra edición de marzo de 2016



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El laboratorio de Bhatia también trabaja en proyectos destinados a utilizar nanopartículas específicas para diagnosticar y tratar el cáncer. Incluso en un campo conocido por el trabajo interdisciplinario, tiene una habilidad inusual para integrar ideas de diferentes áreas, incluida la tecnología de sensores, la biología química, la nanotecnología y la ingeniería, dice Desai.

Bhatia nació en Boston, de padres inmigrantes. Su madre, dice, fue una de las primeras mujeres en obtener un MBA en la India. Su padre era ingeniero. Con una perspectiva tradicional, los padres de Bhatia pensaron que los tres trabajos aceptables para su hija eran ingeniero, médico y empresario. Ahora se ríen del hecho de que, como ella dice, me he convertido en los tres. (De hecho, los títulos formales de Bhatia en el MIT sobrepasan los límites de una tarjeta de presentación: es directora del Laboratorio de Tecnologías Regenerativas Multiescala, profesora John J. y Dorothy Wilson de Ciencias de la Salud y Tecnología e Ingeniería Eléctrica y Ciencias de la Computación, y miembro del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas y del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer. Y eso sin mencionar sus afiliaciones con el Instituto Broad, el Instituto Médico Howard Hughes, el Centro Ludwig de Oncología Molecular, el Instituto de Células Madre de Harvard , y Brigham and Women's Hospital.)

De izquierda a derecha: 1. Las células hepáticas (rojas) rodeadas por una red tridimensional de células de vasos sanguíneos (verde) modelan la organización a microescala de los tejidos humanos. 2. Las tiras reactivas de papel, que funcionan como una prueba de embarazo, revelan la presencia de proteínas asociadas con el cáncer en ratones. 3. Estas células, que el grupo de Bhatia generó a partir de células de piel reprogramadas, son un paso en el camino hacia la creación de células hepáticas humanas funcionales. 4. Bhatia y Jeff Hasty de UCSD diseñaron estas bacterias para liberar una explosión de proteína fluorescente. Su objetivo es lograr que las bacterias liberen fármacos en un tumor. 5. Si las esferas de hidrogel pueden quedar atrapadas en matrices en una cámara de microfluidos, podrían encapsular células hepáticas para su uso en estudios de fármacos. 6. En 2011, el laboratorio de Bhatia anunció el desarrollo de este microhígado que se puede implantar en animales.



De izquierda a derecha: 1. Las células hepáticas (rojas) rodeadas por una red tridimensional de células de vasos sanguíneos (verde) modelan la organización a microescala de los tejidos humanos. 2. Las tiras reactivas de papel, que funcionan como una prueba de embarazo, revelan la presencia de proteínas asociadas con el cáncer en ratones. 3. Estas células, que el grupo de Bhatia generó a partir de células de piel reprogramadas, son un paso en el camino hacia la creación de células hepáticas humanas funcionales. 4. Bhatia y Jeff Hasty de UCSD diseñaron estas bacterias para liberar una explosión de proteína fluorescente. Su objetivo es lograr que las bacterias liberen fármacos en un tumor. 5. Si las esferas de hidrogel pueden quedar atrapadas en matrices en una cámara de microfluidos, podrían encapsular células hepáticas para su uso en estudios de fármacos. 6. En 2011, el laboratorio de Bhatia anunció el desarrollo de este microhígado que se puede implantar en animales.

De izquierda a derecha: 1. Las células hepáticas (rojas) rodeadas por una red tridimensional de células de vasos sanguíneos (verde) modelan la organización a microescala de los tejidos humanos. 2. Las tiras reactivas de papel, que funcionan como una prueba de embarazo, revelan la presencia de proteínas asociadas con el cáncer en ratones. 3. Estas células, que el grupo de Bhatia generó a partir de células de piel reprogramadas, son un paso en el camino hacia la creación de células hepáticas humanas funcionales. 4. Bhatia y Jeff Hasty de UCSD diseñaron estas bacterias para liberar una explosión de proteína fluorescente. Su objetivo es lograr que las bacterias liberen fármacos en un tumor. 5. Si las esferas de hidrogel pueden quedar atrapadas en matrices en una cámara de microfluidos, podrían encapsular células hepáticas para su uso en estudios de fármacos. 6. En 2011, el laboratorio de Bhatia anunció el desarrollo de este microhígado que se puede implantar en animales.

Desde muy temprana edad, Bhatia fue una manitas natural. Una vez desarmó el contestador automático de la familia, decidió que algunas partes parecían fuera de lugar y lo volvió a armar, restaurando su función. En la escuela secundaria, gravitó hacia la biología y su padre la animó a pensar en la ingeniería biomédica, entonces un campo incipiente. Durante la universidad, en la Universidad de Brown, Bhatia exploró el trabajo sobre la regeneración nerviosa, emocionada de centrarse en proyectos destinados a promover la salud.



En 1991, después de un breve paso por una empresa farmacéutica, Bhatia se matriculó en un programa de ingeniería mecánica en el MIT. Regresó corriendo a la escuela de posgrado, recuerda, porque su trabajo en la industria farmacéutica se sentía demasiado alejado de la interfaz humana. Eventualmente, se uniría al laboratorio de Mehmet Toner, SM '85, PhD '89, un joven ingeniero biomédico en el departamento de cirugía del Hospital General de Massachusetts cuyo entusiasmo simplemente me dejó boquiabierto, dice ella. El objetivo de Toner era crear un dispositivo análogo a una máquina de diálisis para pacientes con insuficiencia hepática aguda: las células del hígado en la máquina procesarían la sangre de los pacientes antes de devolverla al cuerpo. El desafío de Bhatia fue encontrar una manera de sostener las células dentro de un cartucho mecánico.

Esto resultó difícil. Trabajando con células animales, Bhatia trató de recrear la arquitectura del hígado disponiéndolas en un patrón de superficies que atraen y repelen el agua. Sin embargo, después de dos años de esfuerzos fallidos, se dio cuenta de que había llegado a un callejón sin salida. Simplemente no iba a suceder, dice ella. Por sugerencia de un compañero de clase, finalmente se asoció con la instalación de microfabricación del MIT, que hasta entonces se había centrado casi exclusivamente en la fabricación de chips de computadora. El proyecto de Bhatia, que involucra un chip para un estudio celular, fue uno de los primeros de su tipo en el MIT.

Trato de ser bastante abierto acerca de tener una vida, tener hijos y una carrera gratificante, así que espero que las mujeres quieran elegir esto.



En ese momento, Bhatia estaba inscrita en la División de Ciencias y Tecnología de la Salud de Harvard-MIT. (Se transfirió después de haber sido rechazada del programa la primera vez, recuerda con una sonrisa irónica). Como parte del programa HST, tomó clases en la escuela de medicina y se enamoró del cuerpo humano. Decidió completar un MD, pero no pudo resistirse a lanzar su sombrero en el ring para oportunidades de investigación también; y durante su tercer año en la escuela de medicina, recibió una oferta de la Universidad de California, San Diego, para unirse a la facultad. Sorprendentemente, Bhatia completó su cuarto año de la escuela de medicina en San Diego mientras asumía las responsabilidades de un profesor junior. Trabajaba en el hospital durante el día, hacía rotaciones y montaba el laboratorio por la noche, dice ella. Y aunque el reloj de la titularidad pasó un año antes de que pudiera dedicarse por completo a la investigación, fue nombrada profesora asociada en UCSD en 2002.

Sin embargo, unos años más tarde, estaba lista para regresar a la costa este. Ella y su esposo, Jagesh Shah, SM '95, PhD '99, a quien conoció en su primer día en HST y que se había mudado con ella a California, habían tenido una hija en 2003. Viviendo más cerca de la familia extendida en Boston y Toronto se convirtió en una prioridad: era una gran parte de la vida que siempre quise, dice ella. Así que ella y Shah realizaron una búsqueda conjunta, solicitando puestos juntos o en instituciones vecinas. Al recibir ofertas gemelas del MIT y Harvard, se mudaron al área de Boston en 2005.

Bhatia juega con la calculadora en la oficina de su madre a los cuatro años.

Mientras tanto, el trabajo de Bhatia sobre los microhígados siguió adelante. Comenzó a usar células humanas en lugar de animales y, en una serie de experimentos fundamentales, demostró que su sistema podía detectar compuestos farmacéuticos que podrían representar un peligro para las personas. Por ejemplo, un fármaco llamado fialuridina, que se investigó en la década de 1990 como terapia para la hepatitis B, se sometió a pruebas en animales sin generar problemas de seguridad. Pero en ensayos clínicos, causó insuficiencia hepática y muerte en cinco sujetos. Bhatia demostró que su sistema habría identificado a la fialuridina como insegura. En 2008, cofundó una empresa llamada Hepregen para fabricar el dispositivo de chip hepático y distribuirlo a las empresas farmacéuticas. En la actualidad, más de 40 empresas de todo el mundo utilizan el método de Bhatia para probar la seguridad de los medicamentos en las células hepáticas antes de realizar ensayos clínicos. Podemos atrapar drogas que de otro modo no podrían detectarse tan temprano, dice ella. Bhatia y sus colegas también han utilizado sus modelos para estudiar enfermedades que afectan al hígado, como la hepatitis C, la hepatitis B y la malaria.

En una soleada tarde de octubre, en una de las seis amplias salas de su laboratorio, Bhatia señala pequeños recipientes donde ella y su equipo almacenan mosquitos de la malaria, infectados con sangre que Nil Gural, un estudiante graduado de HST en el laboratorio, recolectó de pacientes en Tailandia. Para hacer su investigación, Gural y otros cortaron las cabezas de los mosquitos y les quitaron las glándulas salivales, que están llenas de parásitos. Luego agregan estos parásitos a un cultivo de células hepáticas. Su objetivo es monitorear el progreso de la infección y, específicamente, estudiar qué sucede cuando el parásito se vuelve inactivo, lo que generalmente ocurre después de unas tres semanas. Así es como la malaria se esconde en el hígado, explica Bhatia, y es probablemente la mayor barrera para erradicar la enfermedad una vez que se establece en el cuerpo. La forma latente del parásito también ha sido un desafío para los investigadores porque las células hepáticas son muy difíciles de mantener vivas fuera del cuerpo. Sin embargo, desde 2009, el grupo de Bhatia ha utilizado su sistema modelo, en el que las células hepáticas pueden sobrevivir hasta un mes, para estudiar el proceso por el cual el parásito se vuelve inactivo. En última instancia, espera Bhatia, este trabajo arrojará luz sobre cómo exactamente el patógeno latente se vuelve a activar en los pacientes. Ella también espera que ayude a los investigadores a probar medicamentos destinados a vencer al parásito por completo.

En otras partes del laboratorio, una gama de equipos da fe de la amplitud del programa de investigación de Bhatia. Hay una impresora 3D para la creación de prototipos, una bahía de anestesia para animales pequeños y un robot magnético que se usa para levitar nanopartículas magnéticas. Esta es Maggie, dice, acariciando cariñosamente el largo brazo robótico. Además de trabajar en el hígado, el grupo de Bhatia, que se encuentra en el Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer, investiga formas de dirigir nanomateriales a los tumores para obtener imágenes, diagnosticar y, en última instancia, tratar el cáncer. Esta posibilidad ha sido un interés de Bhatia desde el principio de su carrera. En 2000, comenzó a colaborar con el investigador de cáncer Erkki Ruoslahti de la Universidad de California en Santa Bárbara, quien había desarrollado péptidos que se unen a los marcadores que producen los vasos sanguíneos de los tumores. Estos péptidos se pueden unir a las superficies de varios materiales para ubicarse en los tumores. Bhatia y Ruoslahti también trabajaron en estrecha colaboración con el científico de materiales Michael Sailor en UCSD. En un proyecto, el grupo se centró en dirigir los agentes de contraste a los tumores para mejorar las tecnologías de imagen. Con su tecnología, materiales como las nanopartículas de óxido de hierro, que se utilizan en las imágenes de resonancia magnética, irían directamente al cáncer, lo que permitiría al cirujano ver con mayor claridad si, por ejemplo, la enfermedad ha infiltrado un ganglio linfático.

Bhatia da una charla sobre el diagnóstico del cáncer en TEDMED en 2015.

A lo largo de los años, Bhatia, Sailor y Ruoslahti han mantenido una fructífera colaboración. Hemos sido un equipo de tres, dice Sailor, y agrega que él y Bhatia congeniaron de inmediato e intercambiaron ideas sobre una docena de posibles proyectos la primera vez que se conocieron, a fines de la década de 1990. En un trabajo más reciente, el equipo se ha centrado en dirigir nanomateriales a tumores que están haciendo metástasis. Introdujeron péptidos que serían cortados por las enzimas de los tumores y también producirían fluorescencia. Y aunque la intención original era resaltar el tumor para las resonancias magnéticas, pronto notaron que la vejiga de todos los animales con cáncer se iluminaba con fluorescencia, dice Bhatia. Resultó que la forma en que los materiales interactuaban con las enzimas creaba un pequeño biomarcador fluorescente que entraba en los riñones y se liberaba en la orina. Tuvimos un gran momento de 'Ajá' en el que nos dimos cuenta de que no necesitábamos la máquina de resonancia magnética en absoluto, dice Bhatia. En cambio, podrían analizar la orina en busca de biomarcadores reveladores de cáncer. En un trabajo adicional, el equipo probó varias formas de detectar estos marcadores en la orina. Por ejemplo, crearon una prueba en papel, similar a la que se usa para el embarazo, que podría detectar la presencia de tumores. Recientemente, Bhatia cofundó una empresa llamada Glympse Bio, cuyo objetivo es comercializar la tecnología. En última instancia, el objetivo sería desarrollar herramientas para detectar el cáncer en etapa temprana. Aunque describe esas herramientas como un sueño y advierte que están muy lejos, espera que algún día puedan incluir pruebas específicas de órganos, análogas a la mamografía para el cáncer de mama o la colonoscopia para el cáncer de colon, que detectarían el cáncer antes de que las pruebas serían capaces de hacerlo.

La mayoría de los proyectos de Bhatia sobre usos médicos de nanomateriales han consistido en inyectar los materiales en animales. Pero el año pasado, su laboratorio y sus colaboradores en UCSD también encontraron una forma novedosa de entregar estos materiales de detección de cáncer: en bacterias que podrían consumirse en el yogur . Cuando estas bacterias modificadas ingresaron en los cuerpos de los animales, esta vez a través del tracto gastrointestinal, una vez más se dirigieron a los tumores y crearon biomarcadores que podrían detectarse en la orina. Este enfoque probablemente funcionará mejor para los tumores del tracto GI, incluido el colon, ya que está justo ahí, dice Bhatia. También podría funcionar bien para detectar tumores hepáticos, ya que los nutrientes y los metabolitos llegan a ese órgano de manera relativamente directa. En otro proyecto, Bhatia está utilizando bacterias modificadas para tratar el cáncer en lugar de simplemente diagnosticarlo. Allí, el objetivo es que las bacterias se concentren en los tumores y entreguen moléculas que los maten por completo. A esto lo llamamos nuestro proyecto probiótico programable, dice ella.

Bhatia, de 47 años, ha acumulado una impresionante lista de honores y premios, incluido el Premio Lemelson-MIT, la Beca Packard y el Premio Heinz. También es miembro de la Academia Estadounidense de las Artes y las Ciencias y de la Academia Nacional de Ingeniería. Sin embargo, a pesar de que su carrera se dispara, es consciente de los desafíos que enfrentan las mujeres científicas y dedica un tiempo considerable a apoyar a otras. Cuando comencé en Brown [a mediados de la década de 1980], mi mejor amiga y yo miramos a nuestro alrededor en nuestra clase de ingeniería de primer año y vimos un 50 % de hombres y un 50 % de mujeres y pensamos: '¿Por qué tanto alboroto?', dice ella. Pensaron que era solo cuestión de tiempo antes de que las mujeres estuvieran bien representadas. Sin embargo, cuando se graduó, solo el 16 por ciento de los ingenieros de su clase eran mujeres.

Bhatia examina un molde microfabricado utilizado para hacer microhígados para la malaria en su laboratorio en 2013.

Este desgaste es lo que los científicos sociales llaman la tubería con fugas. Y para Bhatia, lograr que las niñas se interesen en la ciencia, y ser un modelo a seguir activo para alentarlas a seguir con ella, ha sido una pasión durante mucho tiempo. Hizo tiempo para organizar (con Shah) la feria de ciencias en la escuela primaria de sus hijas durante varios años. Como estudiante de posgrado, ayudó a iniciar un programa llamado Claves para empoderar a la juventud , que trae a niñas de secundaria al MIT cada año para participar en el trabajo de laboratorio. Esa experiencia puede aumentar su confianza desde el principio, tal vez aumentando las posibilidades de que elijan estudiar ciencias y brindándoles la capacidad de recuperación para perseverar en carreras científicas. También trata de hacerse visible públicamente, especialmente entre las mujeres jóvenes. Mi tendencia natural es querer estar en el laboratorio y hacer mi trabajo, pero siento que no puedes ser un modelo a seguir si la gente no puede verte, dice ella. En las apariciones en la prensa, se presenta como alguien con los pies en la tierra y con quien se puede relacionar, además de científicamente seria. A 2009 Nuevo perfil , por ejemplo, mostró a sus dos hijas haciendo experimentos científicos con ella en la cocina, yendo de compras por juguetes (pero no Barbies) y saltando a la cama con ella y su esposo por la mañana, una rara mirada a la vida personal. de un científico senior. Ella habla de noches de citas semanales con Shah. Y la amiga de la universidad Theresia Gouw (ahora capitalista de riesgo) confirma que Bhatia se mantiene en estrecho contacto con sus amigos; un fin de semana anual para niñas generalmente incluye compras y spas. Trato de ser bastante abierto acerca de tener una vida, tener hijos y una carrera gratificante, así que espero que las mujeres quieran elegir esto, dice Bhatia.

En su laboratorio, también, fomenta una camaradería intelectual solidaria. Es buena para crear un entorno en el que las personas realmente quieran ayudarse entre sí y colaborar, dice la estudiante de posgrado Gural. Bhatia también se desempeña como asesora de la Sociedad de Mujeres Ingenieras del MIT y aboga por mujeres científicas tanto en el MIT como en otros lugares. Para mí es una obligación crear conciencia, dice, citando el sesgo inconsciente contra las mujeres investigadoras en la contratación, promoción y oportunidades de hablar como un problema del que algunos científicos aún pueden no ser conscientes. A nivel nacional, solo alrededor de una cuarta parte de los doctorados en ingeniería son obtenidos por mujeres, aproximadamente el 15 por ciento de los profesores de ingeniería titulares o titulares son mujeres, y solo una pequeña fracción de las nuevas empresas tecnológicas tienen mujeres fundadoras. La gente todavía dice que es cuestión de tiempo y que está mejorando, dice ella. Pero estoy bastante impaciente con la pendiente de la línea.

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