Una mirada al interior de MIT.nano

Dos pisos bajo tierra en el edificio más nuevo del MIT, dos posdoctorados en biología y un estudiante de posgrado están reunidos alrededor de un monitor de computadora que muestra un fondo gris salpicado de pequeños garabatos y algunas manchas oscuras. Los garabatos son hebras diáfanas de proteínas. Las gotas son agregaciones minúsculas de hielo que se formaron cuando los científicos congelaron rápidamente las proteínas para desbloquear secretos que sus hebras han estado ocultando durante cientos de millones de años.

Las hebras de proteína tienen menos de 50 nanómetros de alto y ancho. Aparecen en la pantalla porque están siendo examinados por un crio-EM, un microscopio electrónico criogénico, en la habitación contigua.

Llegar a este punto requiere algo de suerte, porque las proteínas pueden oscurecerse o perderse por completo en el proceso de congelación. Los investigadores pueden pasar días en esta sala del sótano sin que apenas aparezcan imágenes utilizables en la pantalla.

Ahora que los científicos han tenido la suerte de ver tantos garabatos, su próximo truco es detectar los pocos que vale la pena estudiar más de cerca. En las células vivas, estas cadenas de proteínas tienen forma de Y. Ese Y es un componente crucial de lo que se llama el poro nuclear, que determina, de maneras que aún no entendemos, qué puede entrar y salir del núcleo de una célula. Sin embargo, las proteínas rara vez tienen esa forma de Y en la pantalla. Justo antes de que estén encerrados en la capa de hielo que les permite ser escaneados por el crio-EM, los brazos y el tallo de cada Y tienden a convertirse en tallarines. Un brazo puede estar doblado hacia atrás mientras que el otro cuelga hacia un lado. Múltiples Ys o partes de ellos a menudo se agrupan.

Así que hoy, la estudiante de posgrado Sarah Nordeen está buscando pacientemente uno que tenga la forma de una Y definitivamente limpia y clara.

Veo uno, uno bonito, dice ella. Anthony Schuller, un biólogo estructural posdoctorado que está operando la computadora, se acerca un poco más al garabato que ella indica. Con unos pocos clics del mouse, le dice al cryo-EM que capture imágenes de primer plano que Nordeen puede analizar más tarde. Si puede obtener suficientes de estos Y bien conservados, eventualmente puede combinarlos para producir una representación tridimensional de esta estructura, lo que la ayudará a ella y a otros científicos a comprender mejor cómo sirve como guardián dentro de las células.

El profesor de biología Thomas Schwartz dirigió el esfuerzo para obtener los crioEM del MIT, que permiten a los investigadores ver imágenes de menos de 3 angstroms. Bob O´Connor

Así es la vida en MIT.nano, una instalación que se inauguró el otoño pasado a la sombra de la Gran Cúpula. Con dos máquinas crio-EM y otros equipos que se instalarán en los próximos años, los científicos de una amplia gama de disciplinas modelarán, construirán y repararán cosas a escala atómica y molecular.

Algunos científicos usarán MIT.nano para desarrollar qubits más resistentes para computadoras cuánticas. Otros pueden jugar con la composición molecular de los ánodos y cátodos para que no se deshilachen, lo que alarga la vida útil de las baterías. Otros grupos esperan crear materiales optimizados para funciones específicas adaptando sus estructuras moleculares para hacer cosas como conducir la electricidad de manera más efectiva, crear colores más brillantes en las pantallas de las computadoras o dispensar medicamentos dirigidos en el torrente sanguíneo. MIT.nano incluso tendrá un programa de artes a nanoescala. Los artistas pueden usar materiales generados por investigadores de MIT.nano o aprovechar las herramientas del edificio para ejercer un control preciso sobre las formas en que los objetos brillan, se sienten o huelen.

Todas estas aplicaciones son posibles gracias a técnicas cada vez mejores para obtener imágenes de materiales a nivel atómico. Hacemos nuevas formas de ver, y luego vemos nuevas formas de hacer, dijo el presidente L. Rafael Reif en la ceremonia de lanzamiento de MIT.nano en octubre.

Para recalcar el aspecto interdisciplinario de todo esto, ningún profesor tendrá oficinas en el edificio MIT.nano de $400 millones; solo unas pocas docenas de empleados que supervisarán el equipo estarán ubicados allí. Los microscopios, las salas limpias y las instalaciones de fabricación están destinados a ser utilizados por personas de departamentos de todo el campus. El espacio dedicado significa que no será necesario encajar nuevos equipos en laboratorios ya empaquetados, y se pueden ejecutar múltiples versiones de máquinas críticas simultáneamente sin peligro de contaminación cruzada, lo que amplía la capacidad de investigación. También significa que los investigadores tendrán acceso a equipos de última generación que serían demasiado costosos de operar y mantener en sus propios laboratorios, y no permanecerán inactivos cuando no los estén usando.

La estudiante graduada en biología Sarah Nordeen aplicó una pequeña muestra de complejo Y de poro nuclear de levadura a una rejilla de soporte de muestra de tres milímetros y congeló las proteínas en una capa de hielo vítreo para el análisis crio-EM. Bob O´Connor

Mirando a las proteínas

Durante meses después de su apertura, la mayor parte de MIT.nano estuvo vacía. No obstante, la instalación, el Edificio 12, justo al lado del Corredor Infinito en el corazón del campus, era impresionante, una elegante estructura de vidrio y acero que da a una pasarela con bambúes y abedules. (Se llama Improbability Walk en honor a la fallecida profesora del Instituto y pionera de la nanotecnología Mildred Dresselhaus, quien una vez describió su propia carrera como improbable, dados sus humildes comienzos). ser usado. Se necesita tiempo para transferir algunas de las herramientas más avanzadas del MIT para observar y construir cosas a nanoescala desde el Edificio 39, sede de los Laboratorios de Tecnología de Microsistemas, e identificar y recaudar fondos para equipos más nuevos en los que vale la pena invertir.

Algunos hitos del MIT en nanotecnología

• 1959

  En There's Plenty of Room at the Bottom, una charla en Caltech, Richard Feynman '39 mira décadas hacia adelante hasta el día en que los científicos puedan organizar los átomos de la manera que queramos y crear máquinas útiles a nanoescala.

• 1960

  Se forma el Comité de Educación en Electrónica de Semiconductores del MIT.

• 1968

  Microlab abre en el Edificio 13.

• 1972

  Henry Smith y D. L. Spears sugiere usar litografía de rayos X para fabricar circuitos de silicio con características a nanoescala.

• 1984

  MTL (Microsystems Technology Labs) abre en el Edificio 39.

• 1992

  Mildred Dresselhaus y sus colegas predicen que se podrían fabricar nanotúbulos de carbono semiconductores o metálicos alterando ligeramente su geometría. También comienza a investigar formas de explotar el efecto termoeléctrico a escala nanométrica, lo que abre un nuevo campo.

• 1993

  El grupo de Moungi Bawendi inventa una forma de sintetizar nanocristales o puntos cuánticos.

• 1994

  Robert Langer, ScD '74 y sus colegas usan nanomoléculas para administrar medicamentos de manera más efectiva y con menos efectos secundarios.

• continúa a continuación

Además de los bulliciosos laboratorios de química para estudiantes universitarios en el último piso del edificio, la acción inicial en MIT.nano fue en el sótano. Para permitir que los crio-EM e instrumentos similares funcionen, el sótano tiene salas especiales que están protegidas de la radiación electromagnética (no se puede obtener una señal de teléfono celular) y equipadas con plataformas que cancelan las vibraciones del edificio y del mundo exterior. Una máquina crio-EM cuesta alrededor de $5 millones; la habitación que lo alberga son tres o cuatro millones adicionales. Tener dos en el campus es un cambio bienvenido. Antes de que se abriera MIT.nano, los investigadores del MIT tuvieron que tomar prestado tiempo en modelos más antiguos de crio-EM en otras instituciones.

Los científicos han estado observando cosas a esta escala durante mucho tiempo. La cristalografía de rayos X, por ejemplo, surgió hace un siglo. Eso fue lo que hizo posible determinar la estructura del ADN en 1953. La espectroscopia de resonancia magnética nuclear, que se puede usar para determinar la estructura atómica de un compuesto, y los microscopios electrónicos, que disparan un haz de electrones a un objeto y miden cómo se dispersan, fueron desarrollado en la década de 1950. En la década de 1980 aparecieron los microscopios de túnel de barrido, que pueden obtener imágenes de átomos individuales en un material conductor. Los STM funcionan colocando una punta ultra afilada justo encima de la muestra y midiendo la corriente de los electrones que hacen un túnel desde la punta hasta el material. Luego vino el microscopio de fuerza atómica, que tiene una resolución aún mayor. Puede empujar y pinchar átomos y moléculas, así como presenciar la actividad en muestras no conductoras, incluidas las células vivas.

Por impresionantes que sean todos esos métodos, han sido ciegos a una gran cantidad de material biológico, mucho del cual no se presta bien para ser cristalizado o bombardeado con grandes cantidades de energía. Los Cryo-EM, basados ​​en avances que ganaron el Premio Nobel de química en 2017, han demostrado ser particularmente útiles para examinar con gran detalle las cosas pegajosas dentro de las células.

Aunque la tecnología crio-EM comenzó a surgir en las décadas de 1980 y 1990, ha mejorado significativamente en los últimos años. Las mejoras en las tecnologías de las cámaras han permitido a los investigadores mejorar la resolución cinco o diez veces: los crio-EM ahora pueden resolver imágenes de menos de 3 angstroms. (Un angstrom, una décima parte de un nanómetro, es el diámetro de un átomo de hidrógeno). Y la imagen debería volverse mucho más nítida en poco tiempo. Los límites teóricos de la técnica aún no han sido alcanzados, y las tecnologías ahora en desarrollo podrían limitar el daño que los haces de electrones en estas máquinas infligen en las muestras que se examinan, dice Edward Brignole, quien supervisa los crio-EM en MIT.nano.

Mediante la fusión computacional de imágenes de ~1 millón de proteínas individuales, Sarah Nordeen y Anthony Schuller esperan obtener una estructura atómica en 3D para el complejo. Aquí se muestra el modelo 3D predicho por Nordeen para el complejo.

La proteína en forma de Y que se analiza en MIT.nano apareció por primera vez hace aproximadamente una década, gracias a la cristalografía y otras técnicas. Ese fue un comienzo crucial para descubrir qué hace en el poro nuclear, ya que la función de una proteína está dictada por las estructuras que se forman naturalmente por sus cadenas de aminoácidos. Pero solo con las herramientas disponibles ahora, los científicos pueden ver tanto el Y en sí mismo como las conexiones que hace con otras subunidades del poro nuclear.

Para tener una idea de cuán pequeña es la escala aquí, considere que la estructura Y se compone de solo alrededor de 100,000 átomos, según Thomas Schwartz, el biólogo estructural del MIT cuyo laboratorio incluye a Nordeen y Schuller. Si entendiéramos mejor cómo encaja con las otras piezas, podríamos aprender cómo el poro permite, digamos, que el ARN mensajero salga del núcleo y las proteínas entren. También podríamos descubrir por qué sus métodos de control no son infalibles. . ¿Cómo llegan algunos virus al núcleo, donde se replican? ¿Hay alguna manera de detener eso?

Otros biólogos que se turnan en los crio-EM tienen preguntas diferentes. El posdoctorado Xue Fei lo está utilizando para estudiar las proteínas que las bacterias utilizan para eliminar los desechos. Kacper Rogala, un postdoctorado en el Instituto Whitehead de Investigación Biomédica, afiliado al MIT, está examinando partes individuales de la vía mTOR. Ese es un mecanismo de señalización que regula el metabolismo de las células. Se ha relacionado con el cáncer y la longevidad, y tal vez sea posible desarrollar medicamentos que se dirijan a interacciones muy específicas en esta vía en lugar de a la totalidad.

Los dos nuevos microscopios electrónicos criogénicos del MIT, conocidos como crio-EM, están alojados en MIT.nano en plataformas que cancelan las vibraciones ambientales. Bob O´Connor

De ver a transformar

Estamos en los primeros, primeros, primeros días de explotar las oportunidades de la nanoescala, dice Vladimir Bulović, profesor de ingeniería y director de MIT.nano. Estamos sentados en su hogareña oficina, con gabinetes altos, plantas y una mesa de café de madera, en el Edificio 13, al final del pasillo de un corredor recién abierto que se conecta a un piso superior de MIT.nano. Está explicando por qué el equipo que eventualmente llenará el edificio sentará las bases para aplicaciones que aún no podemos imaginar necesariamente.

• 1999

  Sangeeta Bhatia, SM '93, PhD '97, publica Microfabricación en ingeniería de tejidos y órganos bioartificiales.

• 2002

  Linda Griffith y sus colegas crean estructuras de tejido biológico en silicio, el hígado en un chip.

• 2006

  Karl K. Berggren y sus colegas demuestran un dispositivo de nanocables capaz de detectar un solo fotón.

• 2009

  Angela Belcher y su equipo usan virus genéticamente modificados para construir los componentes clave de una batería de iones de litio.

• 2014

  Scott Manalis, Belcher y Bhatia demuestran un dispositivo que mide la masa de nanopartículas individuales con gran precisión.

• 2014

  Vladimir Bulovic, Marc Baldo y sus colegas imaginan un excitón, una cuasipartícula responsable de la transferencia de energía a nanoescala. El excitón es esencial para las células solares, los LED y los circuitos semiconductores.

• 2018

  Paula Hammond '84, PhD '93 y sus colegas diseñan nanopartículas que cruzan la barrera hematoencefálica en ratones para administrar medicamentos contra el cáncer.

Bulović ha realizado un trabajo pionero en materiales como puntos cuánticos, partículas semiconductoras de tamaño nanométrico que son útiles en televisores de alta definición, células solares e investigación biológica. Explotan la mecánica cuántica de formas que no podían observarse directamente antes de que se inventara el microscopio de efecto túnel en la década de 1980. Pero como señala Bulović, tomó mucho tiempo para que ese avance particular en visualización se usara en productos. Al principio, pasamos nuestro tiempo felices de ver átomos, dice. El dominio sobre los átomos llegó lentamente. En 1993, los científicos de IBM lograron acorralar átomos en configuraciones que manipulaban el comportamiento de los electrones. Pero no fue hasta la década de 2000, dice Bulović, que los científicos se volvieron expertos en aprovechar los poderes de observación del STM para el diseño de materiales específicos.

Ahora espera que se desarrolle un proceso similar en MIT.nano, donde las máquinas que generalmente se han utilizado para experimentos altamente especializados se convertirán en conjuntos de herramientas listos para usar para un uso más amplio.

Uno de los profesores que pasó de ver a hacer es Farnaz Niroui, SM '13, PhD '17, que acaba de incorporarse a la facultad de ingeniería. Ella es capaz de controlar con precisión cómo los electrones interactúan entre sí dentro de los materiales diseñados a nanoescala. Eso sienta las bases para dispositivos que son mucho más eficientes energéticamente que los que tenemos hoy. Mientras tanto, la profesora de ciencia e ingeniería de materiales Frances Ross y sus colegas están documentando exactamente lo que sucede cuando ciertos tipos de moléculas conductoras se autoorganizan en nanocables. Si tales conocimientos hacen posible el crecimiento de cables dentro de nuevos materiales, ¿quién sabe qué dispositivos electrónicos se fabricarán con ellos?

Para dar otro ejemplo, Bulović alcanza una pieza de plástico con rectángulos negros. Es un prototipo de un tipo de célula solar flexible pero ultraeficiente que absorbe más longitudes de onda de luz que los dispositivos fotovoltaicos actuales. Hacerlo ha requerido que los científicos jueguen con las propiedades moleculares de los minerales conocidos como perovskitas, que pueden recolectar energía solar. Bulović dice que las personas que pasen por MIT.nano en los próximos años podrían mirar y ver a los científicos untar pastas ricas en perovskita en láminas de plástico mientras intentan perfeccionar la tecnología.

Director de MIT.nano y profesor de ingeniería Vladimir Bulović. Bob O´Connor

Bulović menciona esa posibilidad para resaltar la investigación en energía limpia que se está llevando a cabo a través de los programas interdisciplinarios del MIT, como GridEdge Solar, cuyo objetivo es aumentar la producción de células solares flexibles y livianas. Pero también lo menciona para señalar la naturaleza transparente de MIT.nano. Gran parte de lo que sucederá en el interior, además de la investigación biológica, será una continuación del trabajo que ha estado activo durante años en los Laboratorios de Tecnología de Microsistemas, un departamento que dirigieron Bulović, Reif y el rector Martin Schmidt. Pero aquí, dice Bulović, las cosas serán más abiertas.

Bulović recuerda haber sido visitado hace varios años por un director de cine que dijo: Sabes, Vladimir, ustedes aquí en el MIT, son como una especie de caldero de misterio. Las cosas simplemente salen del caldero, pero realmente no sabemos qué es la sopa. ¡Muéstranos la sopa! Es en ese espíritu, dice Bulović, que hay ventanas en todas partes.

Queremos asegurarnos de que puedas echar un vistazo, dice. No entenderá exactamente lo que está sucediendo, pero verá actividad. Verás personas dedicadas a su oficio y te maravillarás de cómo lo hacen, X, Y o Z.

Igual de importante, dice, es que las personas dentro de las salas limpias y otros laboratorios estén atentos. Nos aseguramos de que pueda mirar fuera de MIT.nano y ver el brillo de los abedules y el balanceo del bambú, dice. Hay un mundo exterior que depende de que desarrolles cosas importantes.

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