Una familia en la frontera de la medicina hiperpersonalizada

Deep Tech es un nuevo podcast solo para suscriptores que da vida a las personas y las ideas en nuestra revista impresa. Los episodios se lanzarán cada dos semanas. Estamos haciendo las primeras cuatro entregas, basadas en nuestro número de 10 tecnologías innovadoras, disponibles de forma gratuita.

Ipek Kuzu, de tres años, tiene una mutación genética extremadamente rara que interrumpe una proteína necesaria para la reparación del ADN, lo que provoca la pérdida de células cerebrales. Ahora se ha convertido en la segunda persona en el mundo en recibir un fármaco de oligonucleótido antisentido personalizado diseñado para compensar el error de ADN al permitir que sus células empalmen una versión funcional de la proteína. El pediatra y genetista con sede en Boston Tim Yu tardó solo unos meses en crear el fármaco, anunciando una nueva era de medicina genómica individualizada. Pero su fabricación y prueba costó 2 millones de dólares, lo que genera dudas sobre cuándo se podrán hacer accesibles y asequibles los tratamientos hiperpersonalizados para los trastornos genéticos raros. La periodista Erika Check Hayden conoció a la familia Kuzu, y en este episodio relata el viaje de Ipek, con la ayuda del padre de Ipek, Mehmet, y el editor de biomedicina de Technology Review, Antonio Regalado.

Mostrar notas y enlaces:

Si el ADN es como el software, ¿podemos arreglar el código? , de la edición impresa de marzo/abril de 2020, p. 46

Medicina hiperpersonalizada, de la edición impresa de marzo/abril de 2020, pág. 18

Dos niños enfermos y una factura de 1,5 millones de dólares: la carrera de una familia por una cura de terapia génica, de la edición impresa de noviembre/diciembre de 2018, 23 de octubre de 2018

Transcripción del episodio

Identificación de audio: Esto es MIT Technology Review.

Mehmet Kuzu: Alrededor de los cinco o seis meses, dijeron que tenía algo llamado ataxia telangiectasia. Y dijeron que esto no tiene cura. Los primeros días fueron muy duros. Estábamos llorando todo el tiempo. Entonces, después de un tiempo, comenzamos a investigar qué se puede hacer.

Wade Roush: La hija de tres años de Mehmet Kuzu, Ipek, tiene una rara mutación genética que podría acabar con su vida a los 25 años. Pero ahora está recibiendo un llamado fármaco antisentido que sus médicos diseñaron específicamente para ella. Lo que convierte a Ipek en uno de los primeros pacientes en ser arrastrados por una nueva ola de medicina hiperpersonalizada. La periodista Erika Check Hayden escribió sobre la familia Kuzu en el último número de Technology Review. Y hoy, nos ayuda a comprender de dónde provino este avance y cuán pronto podría ampliarse. Soy Wade Roush y esto es Deep Tech.

[Tema musical]

Estamos justo al comienzo de una revolución en la medicina genómica individualizada. Y si quieres saber cómo suena esa revolución, esta es un buen lugar para comenzar.

[Sonido de las máquinas de secuenciación de Illumina]

Esa es una de las cientos de máquinas de secuenciación de genes de alta velocidad en el Instituto Broad del MIT y Harvard. Aquí, en la plataforma de genómica de Broad en Cambridge, hay tantas de estas máquinas que el instituto puede leer el equivalente a 30 genomas humanos completos cada 10 minutos.

No hay muchos centros de investigación con ese clase de poder Pero en muchos lugares del mundo ahora es posible escanear el genoma completo de un bebé por solo unos pocos cientos de dólares y localizar errores de codificación de ADN que pueden causar condiciones raras como ataxia telangiectasia.

Así fue como los médicos diagnosticaron a Ipek Kuzu cuando solo tenía seis meses. El error en su ADN significa que sus células no pueden producir una proteína llamada ATM que es esencial para la reparación del ADN. A la larga, eso provoca la pérdida de células cerebrales, lo que significa que Ipek tiene algunos problemas para caminar y no habla tanto como un niño típico de tres años.

Hoy, Ipek está recibiendo un fármaco antisentido hecho especialmente para ella. Está diseñado para compensar el error de ADN y restaurar la producción de cajeros automáticos. Lo que la convierte en la segunda persona en el mundo en recibir este tipo de tratamiento. La primera fue otra niña llamada Mila Makovec. Ella tiene un trastorno genético diferente llamado enfermedad de Batten que causa ceguera, convulsiones y otros problemas neurodegenerativos. Y Mila obtuvo su propio fármaco antisentido personalizado a partir de 2018.

Pero para comprender cómo sus médicos idearon estos dos medicamentos y por qué todo este campo de la medicina hiperpersonalizada está tan de moda que los editores de Technology Review decidieron incluirlo en la lista de 10 tecnologías innovadoras de este año, primero tenemos que retroceder un poco. unos años, hasta 2016.

[Clip de noticias de CNBC Squawk Box]

Presentador masculino de CNBC: Ionis Pharmaceuticals, en el comercio previo a la comercialización, es más alto. La FDA ha aprobado un medicamento llamado Spinraza. Spinraza.

Presentadora femenina de CNBC: ¿No es Spine-raza?

Presentador masculino de CNBC: Tal vez lo sea. Porque es para la atrofia muscular espinal. Es el primer fármaco aprobado para tratar la enfermedad rara y mortal.

Wade Roush: La atrofia muscular espinal afecta aproximadamente a 1 de cada 10 000 bebés. Por lo tanto, no es tan raro como la enfermedad de Batten o la ataxia telangiectasia. Pero Spinraza es literalmente la clave de todo el trabajo más reciente para fabricar medicamentos antisentido personalizados para Mila e Ipek. Así que tomemos un minuto para repasar cómo funciona.

Lo que hizo que Spinraza fuera un gran problema es que fue uno de los primeros medicamentos exitosos elaborados con un oligonucleótido antisentido. En otras palabras, una hebra personalizada de ARN.

Antonio Regalado: Si puedes imaginar, dentro de una célula, está el ADN.

Wade Roush: Este es Antonio Regalado, el editor de biomedicina de Technology Review.

Antonio Regalado: Y envía estos mensajes al núcleo hecho de ARN y esos se usan como plantillas para hacer proteínas. Y así antisentido es un fármaco que actúa a nivel de ARN. Se apegarán a ese mensaje de ARN y podrían bloquearlo.

Wade Roush: Evita que se traduzca.

Antonio Regalado: Evite que se traduzca o modifique la traducción de alguna manera.

Wade Roush: En las células de las personas sanas, hay una proteína llamada SMN que ayuda a las neuronas motoras a sobrevivir y crecer. Un gen llamado SMN1 lleva las instrucciones para producir esa proteína, y las personas con atrofia muscular espinal tienen una mutación que desactiva ese gen. Pero da la casualidad de que el ADN humano también contiene una segunda copia del gen, llamada SMN2. Esta segunda copia suele estar inactiva, gracias a un pequeño error que impide que el mensaje de ARN se empalme en una plantilla adecuada. La molécula de Spinraza contiene un segmento corto de ARN antisentido que evita el error de empalme. Y ese permite que el cuerpo comience a producir la proteína de la neurona motora.

Ionis Pharmaceuticals es la compañía que fabrica Spinraza, y trabajaron mucho para descubrir cómo llevar su molécula a las células del cerebro y el sistema nervioso, donde puede hacer su trabajo.

Antonio Regalado: Y finalmente lo dominaron y crearon una especie de medicamento milagroso para una de estas raras enfermedades cerebrales que afectan a los niños, la atrofia muscular espinal. Entonces, a partir de ese ejemplo, la gente dijo, bueno, ¿por qué no podemos usar antisentido para otras enfermedades que son similares?

Y lo que supimos fue que había un médico en Boston llamado Timothy Yu, que era un experto en secuenciar genomas de niños enfermos. Y había una chica llamada Mila Makovec. Y sus padres habían acudido a él. Había secuenciado el genoma. Y luego se dio cuenta, 'No tengo que parar aquí. Una vez que he identificado este defecto, no tengo que parar. Potencialmente podría hacer una droga’. Y eso es exactamente lo que hizo.

Wade Roush: Resultó que la enfermedad de Mila fue causada por un error de empalme muy similar al que causa la atrofia muscular espinal, excepto que en el caso de Mila altera una proteína diferente llamada CLN7. La idea de Tim Yu era tomar la columna vertebral de la molécula Spinraza y unir una hebra personalizada de ARN antisentido. Con este nuevo fin comercial, por así decirlo, la droga permitiría que las células de Mila comenzaran a hacer copias funcionales de la proteína CLN7.

Antonio Regalado: Ese fue probablemente en ese momento el ejemplo más claro, más claro y más sorprendente de esta medicina hiperpersonalizada. Porque en este caso, era realmente para una persona. Entonces nos interesó mucho este fenómeno, porque es un reflejo de lo que la tecnología puede hacer. Y luego, a mediados del año pasado, una periodista bastante destacada, Erika Check Hayden, vino a nosotros y también estaba interesada y quería trabajar un poco para encontrar los casos, encontrar a las familias y escribir más historias al respecto. Y a medida que se desarrollaba, decidimos, bueno, pongamos esto en nuestra lista de tecnologías innovadoras, porque realmente lo es. Así que Erika terminó escribiendo el artículo y trabajó mucho para encontrar a los pacientes. Una de las mejores cosas que hizo fue encontrar a esta familia Kuzu, que está aquí mismo en Cambridge.

Wade Roush: Erika, ¿podrías presentarte y contarnos un poco sobre ti?

Erika Cheque Hayden: Seguro. Mi nombre es Erika Check Hayden. Soy un periodista que vive en San Francisco. Y también dirijo el programa de comunicación científica en la Universidad de California, Santa Cruz.

Wade Roush: Cuando se dispuso a comenzar a informar sobre este artículo, ¿sintió que era importante ir más allá del primer tipo de caso de Mila Makovec que genera titulares y buscar pacientes adicionales que estuvieran pasando por este proceso para ver qué tan ampliamente aplicable es la idea? ¿es?

Erika Cheque Hayden: Creo que aunque la gente ha quedado muy impresionada con el caso de Mila y con el fármaco que Tim Yu le hizo, que se llama milasen, creo que también ha habido esta pregunta: ¿seremos capaces de hacer esto con otros pacientes? Y si es así, ¿quién va a ser tratable a través de este método? Entonces, si salgo y encuentro otras familias que, con suerte, están replicando ese éxito, creo que es una declaración muy importante sobre cuán impactante podría ser este enfoque eventualmente.

Wade Roush: Así que aquí es donde entra en juego la familia Kuzu. Entonces, ¿podría contarnos un poco sobre ellos y cómo se puso en contacto con ellos?

Erika Cheque Hayden: Entonces, la familia Kuzu, originalmente vino de Turquía y el padre de la familia, Mehmet Kuzu, ahora es ingeniero de software en Google. Y vivían en Silicon Valley cuando nació su hija Ipek. Y poco después de nacer, le diagnosticaron esta enfermedad llamada ataxia telangiectasia, que también se conoce como enfermedad A-T. Y cuando eso sucedió, se pusieron a tratar de entender si había algo que pudieran hacer para tratar la enfermedad o retardarla. Y eso fue lo que llevó a Mehmet por este camino que eventualmente lo llevó a trabajar con Tim Yu.

Mehmet Kuzu: Envié el informe genético de nuestra hija. Luego dijo, oh, hay un potencial aquí, pero hay dos problemas principales. Dijo que esto podría costar alrededor de dos millones y que el seguro no lo cubrirá. El segundo problema, podría causar daño porque tenemos una idea teórica, pero la biología es complicada. Entonces, al final del día, podría ser peor de lo esperado.

Wade Roush: Correcto. Entonces, para la familia Kuzu, si bien obviamente fue una mala noticia que a su hijo le diagnosticaran la enfermedad AT, existe esta increíble fundación u organización sin fines de lucro dirigida por Brag Margus, AT Children's Project, que tiene todos estos datos y aparentemente también tiene algo de influencia para recaudar fondos. Y terminan ayudando a financiar gran parte de esta investigación e incluso a financiar el tratamiento de Ipek.

Erika Cheque Hayden: Correcto. Y creo que eso es parte de por qué este proyecto en particular pudo avanzar tan rápido, porque Brad Margus y AT Children's Project trabajaron mucho a lo largo de los años para recaudar fondos y educar a su comunidad sobre el potencial para tratar esta enfermedad, de modo que cuando encontraron algo que realmente pensó que podría funcionar, pudieron recaudar $ 1.4 millones en un período de tiempo relativamente corto para financiar el desarrollo de esta droga única.

Mehmet Kuzu: Creo que entendió la promesa de eso. Y luego accedió a apoyarnos económicamente. Pero el problema es que este dinero en el fondo proviene de muchas familias. Así que deberíamos tener una selección justa. Luego encontraron a tres niños de esa edad, como tres, dos, dos, tres, cuatro, con el tipo de mutación correcto, y obtuvieron muestras de piel de todos ellos y las analizaron. Fueron capaces de hacerlo rápidamente.

Wade Roush: Mehmet puede contar todos estos eventos con bastante calma. Pero creo que vale la pena subrayar la montaña rusa en la que ha estado la familia. El respaldo del AT Children's Project abrió una ventana para que Tim Yu diseñara y fabricara un fármaco antisentido. Pero las pruebas de seguridad requeridas son tan costosas que solo había suficiente dinero para hacer eso para un paciente. Había una probabilidad de dos entre tres de que Ipek no fuera tan paciente. E incluso si fuera seleccionada, no había forma de saber si el tratamiento sería efectivo. Mila Makovec había tenido menos convulsiones desde que comenzó a recibir su tratamiento antisentido, pero los médicos aún no estaban 100 por ciento seguros de que fuera por el medicamento. Además de todo eso, todavía existía el riesgo de efectos secundarios no deseados.

Mehmet Kuzu: y luego, al final del día, las células de Ipek respondieron mejor entre estos tres candidatos. Ahora, una vez que sabemos que somos seleccionados, ahora nos concentramos en el segundo tema: ¿realmente queremos correr este riesgo de empeorar las cosas? Y luego pensé, como, lo más probable es que suceda algo bueno. Por supuesto que hay una probabilidad de, una posibilidad [de fracaso]. Pero imagina si eso sucede: la ciencia aprenderá de esto. Y su tipo de sacrificio, y eso también ayudaría a muchas otras personas.

Erika Cheque Hayden: Ha sido simplemente increíble en los últimos años conocer a estas familias, entender lo que están haciendo, cómo lo están haciendo. Me ha impresionado mucho todo lo que han podido lograr. Y también la mentalidad que traen a esto donde, ya sabes, hablarás con, o hablaré con, padres que están haciendo esto por sus hijos y a los que los científicos les han dicho: 'Tienes que ser preparado para la posibilidad de que esto no vaya a ayudar a su hijo. Sabes, podrías estar haciendo todo este trabajo en nombre de otro futuro niño. Puede que esto no llegue a tiempo para ayudar a su propio hijo. Y persisten y están realmente motivados.

Wade Roush: Está bien. Entonces, de la misma manera que Tim Yu ayudó a crear esta droga única llamada milasen para Mila Makovec, creó una droga llamada atipeksen para Ipek. Si ese medicamento funciona, ¿cómo ayudará a Ipek?

Erika Cheque Hayden: Si este medicamento funciona, básicamente lo que va a hacer es corregir la forma en que las células de Ipek interpretan su información genética para que haga una copia funcional de la proteína ATM. Ahora, cómo sabremos si esto está funcionando es una pregunta un poco complicada. Entonces, Tim Yu y otros médicos probarán una variedad de métodos para ver si pueden determinar si el medicamento realmente la está ayudando. Entonces, por ejemplo, observarán cosas como si pueden ver evidencia en el cuerpo de Ipek de que la droga realmente está produciendo versiones corregidas de la proteína. Buscarán pruebas de que no está empeorando de la forma en que podríamos esperar si no estuviera recibiendo tratamiento para ayudar a controlar su enfermedad. Pero puede ser complicado saber si realmente funciona o no.

Mehmet Kuzu: Recibió tres inyecciones hasta este momento porque comienzan con una dosis muy baja y la aumentan... Y, afortunadamente, no hemos visto ningún efecto adverso en las primeras tres. Pero, por supuesto, saber si esto realmente funciona o no, nos dijeron que llevará tiempo. Tal vez necesitemos un año para entender si realmente está funcionando. Pero al menos hemos visto que no pasó nada malo. En el hospital ella va a la anestesia completa. Se están poniendo una máscara. Y después de la inyección están sacando sangre cada cuatro horas, tres o cuatro veces. Estos son muy estresantes para ella. Ella está luchando por no tener esta máscara. Ella está llorando mucho. Uh, pero una vez que ocurre el alta, una vez que llegamos a casa, ella se olvida de todo. Ella solo juega con sus juguetes.

Wade Roush: Correcto. Y esta es una de las cosas que mencionaste en tu artículo. No solo será complicado ver si funciona o no, sino que, por definición, estamos hablando de un n de un estudio en el que solo hay un paciente. Por lo tanto, no obtiene el tipo de números grandes que ayudan a los investigadores a sentirse más seguros de que un medicamento es seguro y eficaz.

Erika Cheque Hayden: Creo que lo que todavía no sabemos muy bien es qué enfermedades se beneficiarán más con este enfoque, o incluso si alguno de estos tratamientos personalizados individuales puede curar a un paciente. Entonces, si hablas con la mamá de Mila, Julia Vitarello, está muy convencida de que esa droga ha ayudado a Mila. Pero creo que acumular esos datos hasta el nivel en el que realmente sabemos que este es un enfoque que vale la pena, probablemente llevará un tiempo.

Y para dar un paso atrás, creo que esa es parte de la razón por la que estos medicamentos solo se usan en este momento en pacientes que tienen enfermedades progresivas muy graves, porque estás corriendo cierto riesgo al dar un tratamiento a un paciente cuando no lo has hecho. No realicé los tipos de pruebas de seguridad a los que podríamos estar acostumbrados para un medicamento que normalmente pasaría por un proceso de aprobación de la FDA. De hecho, hay algunas personas que se oponen incluso a usar la palabra tratamiento porque no necesariamente sabemos que estos medicamentos van a curar a los pacientes.

Entonces, mientras tanto, creo que a todos les gustaría ver a muchos más pacientes que al menos puedan probar esto. Y entonces está la pregunta de si solo los pacientes que tengan los recursos para recaudar ese dinero o acceder a ese dinero serán los que se beneficiarán. Y no creo que nadie quiera que ese sea el caso.

Wade Roush: ¿Hay alguna señal de que la industria farmacéutica esté analizando cómo ampliar algunos de estos tratamientos? Y, ya sabes, ¿tal vez crear un canal para medicamentos hiperpersonalizados?

Erika Cheque Hayden: Así que estamos viendo cosas como Ionis, su cofundador Stan Crooke ha iniciado una fundación llamada n-Lorem Foundation que intentará desarrollar estos tratamientos para los pacientes. La razón es que desarrollar un fármaco para un paciente que cueste millones de dólares y no tenga un mercado muy grande no es necesariamente algo que resulte atractivo para una empresa. Pero creo que la gente piensa que hay una dirección que podría evolucionar donde, ya sabes, si la industria farmacéutica es más capaz de fabricar estas plantillas o estructuras de medicamentos y cambiar más fácilmente la parte del fármaco que es el fin comercial que está apuntando a diferentes enfermedades genéticas a donde eso se vuelve mucho más a gran escala, mucho más personalizable, mucho más barato. Sabes, entonces podrías ver un modelo en el que esto sea mucho más económico, asequible, reembolsado por las compañías de seguros, porque en este momento esto no lo es y obviamente es una barrera de costos importante.

Wade Roush: ¿Cree que este es un momento para que los pacientes con trastornos genéticos raros y las familias de esos pacientes se sientan más esperanzados? ¿O es demasiado pronto para que esto afecte a muchas personas que ya padecen estas afecciones?

Antonio Regalado: Correcto. Vuelve a la pregunta, ¿debería ser esta una tecnología innovadora? Porque en este momento, no está ayudando a mucha gente. Estamos hablando de ayudar a una persona. O estamos hablando de ayudar a dos o tres muy pocas personas. Muy pocos. Y eso es un golpe contra la idea, francamente. como, ¿por qué? ¿Por qué deberíamos invertir recursos en esto cuando ayuda a tan pocas personas? ¿Por qué deberíamos llamarlo una tecnología revolucionaria? Bueno, la razón es que es dulce. Técnicamente, es dulce. Y pinta un camino hacia un futuro en el que se puede hacer mucho más con las drogas genéticas.

Wade Roush: Entonces, puede imaginar un futuro no dentro de 100 años, pero tal vez dentro de 10 años, donde esto se puede ampliar y ampliar a más pacientes.

Antonio Regalado: Si absolutamente. Quiero decir, ¿funcionarán las drogas? ¿Qué tan bien funcionarán? Es una especie de pregunta abierta. Pero sí, ya hemos pasado de un caso a cinco casos el próximo año, sin duda serán 10 y luego cien y luego miles. Más probable. Quiero plantear algo más, que todo este escenario no es justo. Porque hay mucha gente con enfermedades raras y muchos niños muriendo de enfermedades raras en cada barrio y cada rincón y cada recinto del país, del mundo. Entonces, ¿quién tiene la oportunidad de tener esta oportunidad?

Wade Roush: Bueno, ¿quién lo hace hasta ahora?

Antonio Regalado: Bueno, es un subgrupo muy pequeño de padres que, por cualquier motivo, tienen la capacidad de entender la ciencia, encontrar dónde está la oportunidad y recaudar una gran cantidad de dinero. Y esto no es dinero para la venta de pasteles. Esto es dos millones de dólares. Tres millones de dólares. Realmente tienes que tener una forma de hacerlo, y favorece a las personas con una gran red. Es por eso que estamos viendo personas, ya sabes, empresarios de Silicon Valley u otras personas que, por cualquier razón, logran lograrlo.

Wade Roush: Si este tipo de inequidad persistiera, definitivamente se convertiría en un gran punto de crítica en toda esta área de la terapia. Pero tal vez podrías ver a estos padres como los pioneros.

Antonio Regalado: Correcto. Exactamente. Muchos de los padres dirán, bueno, además de tratar de ayudar a mi hijo, también quiero invertir y tratar de crear el proceso por el cual todos los demás puedan ser ayudados porque también tienen mucha empatía por la siguiente persona. La idea es ayudar a todos. El camino para hacerlo aún no está claro.

Wade Roush: Está bien. Bueno, ya sea que esto sea un gran avance o no, plantea tantas preguntas interesantes y espinosas que es el forraje perfecto para Technology Review.

Antonio: Definitivamente es un gran avance, hombre. Definitivamente es un gran avance.

Wade Roush: Bueno. gracias antonio

[Tema musical]

Eso es todo por esta edición de Deep Tech. Este es un podcast que estamos haciendo exclusivamente para suscriptores de MIT Technology Review, para ayudar a dar vida a algunas de las personas e ideas que encontrará en las páginas de nuestro sitio web y nuestra revista impresa. Pero los primeros cuatro episodios cubren nuestra edición anual de 10 tecnologías innovadoras, y estamos haciendo que esos episodios sean gratuitos para todos.

Deep Tech está escrito y producido por mí y editado por Michael Reilly, con la ayuda editorial esta semana de Jennifer Strong. Nuestro tema es de Titlecard Music and Sound en Boston. Un agradecimiento especial esta semana a David Cameron, Howard Gelman, Erika Check Hayden, Mehmet Kuzu, Antonio Regalado y Jane Wilkinson. Soy Wade Roush. Gracias por escucharnos y esperamos verte de nuevo aquí para nuestro próximo episodio en dos semanas.

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