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Un vínculo genético para la pérdida de la visión
La degeneración macular relacionada con la edad es la principal causa de ceguera en personas mayores de 65 años y afecta a más de 10 millones de personas en los Estados Unidos. La enfermedad erosiona la mácula, el centro de la retina, eclipsa lentamente la visión central y puede causar ceguera. Actualmente, no existe un tratamiento para la degeneración macular seca, la forma más común, en la que más y más células dentro de la mácula mueren lentamente.
Gen del ojo: Los investigadores han encontrado un vínculo genético entre una molécula involucrada en la respuesta inmune y una forma común de degeneración macular. Cuando tlr3 se activa por expresión genética, causa muerte celular similar a la degeneración macular en áreas de retinas de ratón, indicadas por las flechas.
Ahora, un equipo de investigadores de múltiples instituciones, incluido el Instituto de ojos Shiley , en la Universidad de California, San Diego (UCSD), han identificado un vínculo genético asociado con la degeneración macular seca, que dicen que puede conducir a tratamientos para la enfermedad debilitante. Sin embargo, advierten que una terapia experimental para otra forma de degeneración macular puede causar efectos adversos en pacientes que poseen la variante genética.
Kang Zhang, profesor de oftalmología y genética humana en UCSD, dirigió el estudio, que se publica en la edición en línea de la Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . En sus experimentos, Zhang y sus colegas se concentraron en la expresión genética de una molécula clave involucrada en la respuesta inmune del cuerpo. Esta molécula, llamada tlr3, entra en acción en presencia de ARN, que puede tomar la forma de virus invasores. Como parte de la respuesta inmune, la molécula mata las células infectadas, evitando que el virus se propague más. Pero en algunos casos, esta defensa puede volverse loca.
El papel de las moléculas en la vida es matar células para proteger el universo alrededor de las células sanas, dice Nico Katsanis , Colaborador de Zhang en el estudio y profesor asociado de oftalmología, biología molecular y genética en la Escuela de Medicina Johns Hopkins. Pero si son demasiado sensibles a las agresiones virales, es posible que maten las células con demasiada rapidez, y ese podría ser un factor predisponente que conduzca a la degeneración macular.
El grupo planteó la hipótesis de que un gen que aumenta la actividad de tlr3 puede de hecho conducir a una muerte celular demasiado ansiosa en respuesta al ARN y los virus, y puede aumentar el riesgo de una persona de degeneración macular seca.
Para investigar este vínculo potencial, el equipo primero realizó un estudio de asociación genética y obtuvo muestras de sangre de tres grupos de pacientes, cada uno con una forma diferente de degeneración macular, incluidos aquellos con degeneración macular húmeda, una forma grave caracterizada por un crecimiento excesivo de sangre. vasos detrás de la retina. Los investigadores también incluyeron más de 300 muestras de controles no afectados.
Después de realizar el análisis de ADN de las muestras, el grupo identificó una variante genética que promueve una baja activación de tlr3. Los pacientes que poseían esta variante estaban en cierto sentido genéticamente protegidos contra la degeneración macular seca, mientras que los pacientes con una variante que promueve una alta actividad de tlr3 tenían un 20 por ciento más de probabilidades de desarrollar degeneración macular seca.
Dado que tlr3 se activa en respuesta al ARN, Zhang dice que esta asociación genética puede generar preocupaciones sobre las terapias basadas en ARN para la degeneración macular húmeda. Actualmente, se están realizando ensayos clínicos de terapias de ARNi para tratar la degeneración macular húmeda y desactivar los genes responsables del crecimiento excesivo de vasos sanguíneos en el ojo. Sin embargo, Zhang dice que estas terapias basadas en ARN pueden tener efectos adversos para las personas con la variante genética que aumenta la actividad tlr3. En esencia, el ARN que de otro modo sería terapéutico desencadenaría tlr3 para matar células en la retina, lo que en última instancia podría conducir a la pérdida de la visión.
Podemos ver si podemos desarrollar una terapia para modular o inhibir tlr3 para tratar la degeneración macular seca, dice Zhang. Además, las personas que se someten a terapia con ARNi deben ser conscientes de los posibles efectos dañinos de la activación de tlr3.
Sin embargo, Rando Allikmets, director del laboratorio de genética molecular de la Universidad de Columbia, dice que, en comparación con otros genes asociados con la degeneración macular, la asociación ligada a tlr3 que encontró Zhang no es muy fuerte y no debería tener mucho efecto en las terapias de ARNi. Sus datos muestran que [tlr3] está técnicamente asociado con la degeneración macular seca, dice Allikmets. Pero incluso si hay algo, el 20 por ciento de riesgo [de degeneración macular seca] es muy, muy menor.
Es más probable, dice Katsanis, que los hallazgos del grupo puedan ilustrar un efecto de enmascaramiento para la terapia de ARNi que de otro modo sería beneficiosa. Por ejemplo, los pacientes que sin saberlo sobreexpresan tlr3 y que son tratados con terapia de ARNi, aún pueden experimentar los efectos positivos del ARN, pero también los efectos negativos de la muerte celular. El efecto general puede no tener ningún efecto.
El genotipo puede contrarrestar los efectos beneficiosos del tratamiento con ARNi, y el análisis final puede ser que este tratamiento no sea efectivo y que esté desechando un tratamiento perfectamente bueno, dice Katsanis. Lo que esto dice es que, potencialmente, las personas con la variante correcta podrían ser mejores candidatos para las terapias de ARNi, y viceversa, y podemos apuntar a la enfermedad de manera más efectiva según el genotipo.