Un cambio de opinión

Diana Bianchi defendió las pruebas que detectan el síndrome de Down en las primeras etapas del embarazo. Ahora puede ella encontrar una manera de tratarlo? Por

• bonnie rochman página de archivo

16 de diciembre de 2015

Jerome Lejeune es el francés que descubrió el error cromosómico responsable de causar el síndrome de Down, hace medio siglo. Lejeune, quien murió en 1994, era un católico devoto y se horrorizó cuando se dio cuenta de que su descubrimiento conduciría a pruebas prenatales y abortos. En su opinión, se trataba de eliminar a los pacientes en lugar de tratarlos. Algún día, estaba seguro, se encontraría una cura. Venceremos esta enfermedad, escribió. Es inconcebible que no lo hagamos. Requerirá mucho menos esfuerzo intelectual que enviar a un hombre a la Luna.

Una carta enmarcada de Lejeune cuelga fuera de la oficina de Diana Bianchi, posiblemente la genetista neonatal más conocida de Estados Unidos. Se la reconoce por el papel que ha desempeñado en la introducción de pruebas prenatales no invasivas y en la documentación de su precisión y sus inconvenientes (consulte 10 Tecnologías innovadoras 2013: Secuenciación de ADN prenatal). Los análisis de sangre que investiga son una forma mejorada de detectar trastornos cromosómicos como el síndrome de Down, también llamado trisomía 21, el defecto genético congénito más común que causa discapacidad intelectual. Desde que las pruebas debutaron en 2011, según cálculos del instituto de investigación de medicina materna y fetal de Bianchi en el Centro Médico Tufts, se han realizado más de dos millones.

Esta historia fue parte de nuestra edición de enero de 2016

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Las pruebas son muy precisas y pueden detectar el síndrome de Down desde el primer trimestre. Pero las opciones médicas ante un resultado positivo siguen siendo tan marcadamente limitadas como en la época de Lejeune: continuar el embarazo y tener un hijo con discapacidades múltiples, o no. Del 60 al 70 por ciento de las mujeres que reciben un diagnóstico prenatal de síndrome de Down en los Estados Unidos optan por el aborto, según un artículo revisado por pares en la revista. Diagnóstico prenatal .

Es por eso que el papel de Bianchi en la rápida difusión de las pruebas no invasivas también la ha convertido en el blanco de los críticos, en particular de las personas con síndrome de Down y sus padres, quienes dicen que son felices tal como son. Para aquellos que publicaron críticas a Bianchi en la web o ataques personales en la página de Facebook de su hospital, el objetivo de las pruebas mejoradas solo puede ser menos personas con síndrome de Down.

Cualquier tipo de medicina fetal sigue siendo muy inusual. Solo se toma regularmente un fármaco, la vitamina ácido fólico, para orientar el curso del desarrollo prenatal.

Sin embargo, para aquellos que escuchen, Bianchi ha estado presentando un escenario completamente diferente. Ella dice que las pruebas tempranas conducirán a los primeros tratamientos para el síndrome de Down. Con la capacidad de detectar rutinariamente el síndrome tan pronto como a las 10 semanas de embarazo, dice, las pruebas están creando la oportunidad de desarrollar medicamentos que aborden los déficits cognitivos en el útero. Mucha gente piensa que sus hijos con síndrome de Down son perfectos tal como son, dice Bianchi. Pero también hay muchas personas que, si tuvieran la opción, querrían intentar tratar a sus hijos. Los críticos de las pruebas no conocen el panorama completo, dice. No se dan cuenta de que hay otra mitad en la ecuación.

El día que visité a Bianchi en su laboratorio en el barrio chino de Boston, vestía un jersey de cuello alto verde azulado suave y un blazer gris pardo. Me guió a su laboratorio, donde nos pusimos cobertores elásticos de gasa para el cabello, batas de manga larga, botines y guantes antes de ver ratones marrones, algunos con una condición que imitaba el síndrome de Down. Algunas de sus madres habían sido tratadas con un medicamento o suplemento común (Bianchi dijo que es posible que finalmente puedan probar combinaciones de medicamentos, pero por ahora los están probando uno por uno). Es un intento de mejorar el crecimiento de las neuronas de los ratones jóvenes durante una etapa crítica del desarrollo del cerebro.

La búsqueda de medicamentos de Bianchi sigue siendo un esfuerzo relativamente pequeño, centrado en medicamentos seguros y ya aprobados que podrían usarse en el útero. Otros también están comenzando a buscar tratamientos. Un hospital de Texas está preparando una prueba de Prozac en mujeres embarazadas cuyos fetos tienen síndrome de Down, y un científico de Cornell está investigando la suplementación con colina, un nutriente esencial. El verano pasado en París, Bianchi dirigió lo que ella llama una sesión realmente histórica en la reunión de la Trisomy 21 Research Society, dedicada a los tratamientos prenatales. Simplemente despertar el interés en el tratamiento se siente como un gran logro, dice ella.

Bianchi, que ahora tiene 60 años, era estudiante universitaria en 1973 cuando le escribió a Lejeune para solicitar una pasantía. Ella dice que se olvidó de la correspondencia hasta 2012, cuando descubrió una respuesta escrita a mano de él que había guardado en una caja hace cuatro décadas, la que ahora se muestra fuera de su oficina. En él, Lejeune elogió su francés y ofreció sus cordiales condolencias porque no había lugar en su laboratorio. Ella dice que redescubrir la letra cuando comenzó a trabajar en un tratamiento se sintió simbólico: pensé: 'Esto es una señal'. Muestra que he estado pensando en esto por un tiempo. Era una señal de que esto estaba destinado a ser.

Uno de los conversos a la campaña de Bianchi es Mark Bradford, padre de un hijo con síndrome de Down y presidente de la Fundación Jerome Lejeune USA, el brazo estadounidense de un grupo con sede en París. Él dice que la opinión de la fundación sigue siendo que las pruebas prenatales no invasivas son una amenaza increíble para la comunidad con síndrome de Down, pero ha llegado a creer que Bianchi desarrollará un antídoto para esa amenaza y está ayudando a financiar su búsqueda de un medicamento. Bianchi dice que Bradford fue el primer miembro de la comunidad polarizada del síndrome de Down que escuchó sus ideas. Creo que algún día demostrará haber sido una heroína en el sentido de que su avance de [las pruebas no invasivas] será la puerta de entrada a la terapia temprana y salvará innumerables vidas, dice Bradford. Es muy injusta y duramente criticada por su trabajo por personas que no pueden ver el diagnóstico prenatal [pasado] en beneficio futuro.

lo antes posible

El núcleo de una célula humana normal contiene 46 cromosomas. Pero en las personas con síndrome de Down hay 47: un error que ocurre en los espermatozoides o en los óvulos antes de que la fertilización resulte en una copia adicional del cromosoma 21. El cromosoma adicional, que alberga más de 200 genes que codifican proteínas, se transmite a cada célula del cuerpo de una persona. Eso da como resultado retrasos intelectuales, problemas cardíacos y otras condiciones que acortan la vida y características físicas como ojos inclinados hacia arriba. La naturaleza generalizada del trastorno es lo que siempre ha hecho difícil imaginar cómo podría tratarse.

Y durante mucho tiempo, los científicos dejaron de preguntarse. Trabajaron en mejores pruebas para detectar el trastorno prenatalmente, pero como reconoce Bianchi, prácticamente no prestaron atención a lo que realmente estaba ocurriendo en los embarazos con síndrome de Down. Bianchi ahora piensa que hay una ventana de oportunidad cuando el desarrollo del cerebro de un feto con síndrome de Down comienza a desviarse del camino normal. Aproximadamente a las 15 semanas de embarazo, dice, el cerebro comienza a crecer más lentamente de lo habitual. En los casos más graves, el cerebro completamente desarrollado puede llegar a ser un 75 por ciento más grande que el de un recién nacido típico. Quizás esta desaceleración podría minimizarse si a la madre se le administrara el fármaco adecuado tan pronto como se hiciera el diagnóstico. Desea abordar el problema tan pronto como se pueda detectar, dice Tarik Haydar, que dirige el Laboratorio de Desarrollo Neural y Trastornos Intelectuales de la Universidad de Boston y colabora con Bianchi.

En 2013, los investigadores llegaron a los titulares al silenciar con éxito la copia adicional del cromosoma 21 en células humanas de un paciente con síndrome de Down.

La neurogénesis, la creación de neuronas, ocurre principalmente en el útero. Entre el nacimiento y la pubertad, las neuronas maduran y pasan por un proceso de mielinización o aislamiento y formación de sinapsis o conexiones. La neurogénesis también continúa, pero a paso de tortuga en comparación con la producción vertiginosa en el útero, donde, en promedio, se crean 300 millones de neuronas por día al principio del embarazo. Todavía hay algo que puedes hacer después del nacimiento, pero si realmente esperas rescatar la neurogénesis, debes hacerlo prenatalmente, dice Renata Bartesaghi, profesora del Departamento de Ciencias Biomédicas y Neuromotoras de la Universidad de Bolonia.

Bianchi ha llamado a esta posibilidad medicina fetal personalizada. Sin embargo, cualquier tipo de medicina fetal sigue siendo muy inusual. Hay algunas cirugías fetales complejas para reparar defectos de nacimiento, pero solo un fármaco, la vitamina ácido fólico, se toma con regularidad para dirigir el curso del desarrollo prenatal. Si las mujeres tienen el suplemento en sus cuerpos desde la concepción hasta las primeras semanas de embarazo, sus bebés están protegidos contra los defectos del tubo neural, incluida la espina bífida, una malformación de la médula espinal. El ácido fólico apunta a la importancia del tiempo. Si se toma en el momento adecuado, evita un grave error en el desarrollo. Pero ninguna cantidad de ácido fólico ayudará después de que el desarrollo haya seguido su curso.

Bianchi comenzó a probar medicamentos para el síndrome de Down en ratones en 2011, con la teoría de que podría ser posible cambiar el cerebro de los bebés con algo tan simple como el ácido fólico. Su forma de pensar cambió cuando se enteró de los esfuerzos para tratar el síndrome de X frágil, otra causa de discapacidad intelectual, y cuando se dispuso de nuevas herramientas para investigar el desarrollo, incluidas las pruebas no invasivas, que se lanzaron ese año. Me di cuenta de que la investigación en neurocognición estaba cambiando rápidamente, dice ella.

Arriba: Un asistente de investigación en Tufts realiza una prueba genética en ratones con una condición similar al síndrome de Down.

Abajo: el equipo ayuda a buscar medicamentos que puedan tratar la afección en el útero.

Las diferencias físicas en el síndrome de Down se pueden ver en una ecografía: más acumulación de líquido en la parte posterior del cuello o un hueso nasal ausente. Pero uno de los primeros pasos de Bianchi fue tratar de encontrar una firma molecular del trastorno recolectando líquido amniótico de mujeres embarazadas para medir el transcriptoma de las células fetales, una lectura de qué genes están activados o desactivados. Encontró alrededor de 300 genes que se comportaban de manera diferente en el síndrome de Down, y la mayoría de ellos no estaban en el cromosoma 21. Eso subrayó la complejidad de la enfermedad, pero también proporcionó lo que Bianchi dice que es su hallazgo clave. Los patrones genéticos en fetos con síndrome de Down sugirieron altos niveles de estrés oxidativo, una indicación de que las células estaban siendo dañadas. Todos tenemos estrés oxidativo, dice Bianchi, pero nuestros sistemas se encargan de eso. ¿Hay más en un feto con síndrome de Down, o simplemente no pueden manejarlo? La hipótesis de Bianchi es que el entorno bioquímico anormal está eliminando células madre que, de otro modo, estarían produciendo nuevas neuronas.

Bianchi ha estado buscando medicamentos que puedan reducir el estrés oxidativo y posiblemente rescatar la neurogénesis, al menos en parte. Es el tipo de prospección en etapa temprana que podría hacer una compañía farmacéutica, si alguna estuviera buscando una terapia prenatal para el síndrome de Down. Su búsqueda ha sido muy conservadora, restringida a medicamentos que ya se venden para otros fines y tienen buenos antecedentes de seguridad. Su equipo localizó fármacos candidatos utilizando una base de datos mantenida en otro centro de investigación del área de Boston, el Instituto Broad, que tiene registros de cómo 1300 compuestos diferentes afectan el transcriptoma de células humanas cultivadas en el laboratorio. Esa base de datos eliminó listas de compuestos cuyos efectos sobre la actividad genética son esencialmente lo contrario de lo que se ve en el síndrome de Down y podrían contrarrestarlo.

De esos 1.300 medicamentos y productos químicos, el grupo de Bianchi redujo la lista a 10. En su laboratorio, los compuestos se mezclan con los alimentos y se alimentan a los ratones, incluidas las hembras embarazadas que tienen cachorros, aproximadamente la mitad de los cuales tienen una afección que imita el síndrome de Down.

Para las personas indecisas sobre la crianza de un hijo con síndrome de Down, la promesa de un fármaco que mejore el pensamiento podría inclinar la balanza a favor de continuar con el embarazo.

Bianchi y el investigador postdoctoral Faycal Guedj me demostraron cómo prueban ratones de siete días, algunos sanos y otros con la versión de roedor del síndrome de Down (los investigadores se ocultan a sí mismos cuáles son cuáles). Con una mano enguantada, Guedj atrapa un ratón marrón que parece inusualmente pequeño, de solo 53 milímetros.

En una prueba, el ratón tarda 17 segundos en dar la vuelta de la espalda al vientre, luchando por sacar el pie derecho de debajo del cuerpo. En otra prueba, solo reúne la fuerza suficiente para colgarse de un alambre de metal durante tres segundos. Bianchi adivina que es un ratón con síndrome de Down. Un segundo ratón se las arregla para aguantar durante casi ocho segundos y voltea hábilmente en cuatro. Mira lo rápido que fue, se maravilla.

Guedj, que es de Argelia, tenía seis años cuando su hermana, Imene, nació con síndrome de Down. No puede leer y su habla se limita a unas pocas palabras que se siente segura de usar (Quiero chocolate es una oración familiar). Guedj se pregunta cómo habría sido diferente la vida de Imene si hubiera tenido la opción de tratamiento en el útero. Ves a tus sobrinos y sobrinas creciendo y ella estancada en cierto nivel, dice. Perdimos la oportunidad de tratarla temprano.

medidas radicales

De los 10 compuestos que identificaron Guedj y Bianchi, dos parecen particularmente prometedores. Uno es la apigenina, que se encuentra en las plantas, pero Bianchi aún no identifica públicamente al otro. Cada uno ha mostrado efectos terapéuticos, pero no innovadores. No importa cuán exitosos puedan ser los medicamentos, Bianchi no espera que cambien la apariencia física de las personas con síndrome de Down; tampoco es probable que reduzcan la incidencia de defectos cardíacos, que ocurren en aproximadamente la mitad de los bebés con el trastorno. Por lo que he visto hasta ahora, no existe una varita mágica en la que tomas la droga y todos se curan, dice ella.

El investigador Faycal Guedj es un postdoctorado en el laboratorio de Bianchi.

Sin embargo, algunos investigadores están contemplando medidas más radicales. Jeanne Lawrence, profesora del Departamento de Biología Celular y del Desarrollo de la Universidad de Massachusetts, fue noticia en 2013 cuando logró silenciar la copia adicional del cromosoma 21 en células humanas de un paciente con síndrome de Down. Lo hizo mediante la edición de genes para empalmar un gen para un revestimiento de ARN que pintó el cromosoma adicional con un bloque molecular para que ninguno de sus 250 genes produjera proteínas.

Para Lawrence, este es un primer paso hacia una terapia cromosómica que haría uso de la ingeniería genética en el útero. Múltiples vías están perturbadas y un fármaco no es suficiente para solucionarlas, dice. Si puedes silenciar los 250 genes, no necesitas un fármaco.

La ingeniería genética fetal probablemente aún está lejos. Pero es probable que las primeras pruebas prenatales de medicamentos en humanos comiencen pronto. Un grupo de médicos de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas está a punto de lanzar un pequeño estudio para administrar fluoxetina, la forma genérica de Prozac, a las mujeres que han optado por continuar con sus embarazos con síndrome de Down, y luego a los niños por primera vez. dos años de sus vidas. La idea surge del trabajo de Bartesaghi, el investigador en Bolonia, quien ha informado resultados notables al administrar fluoxetina a una cepa diferente de ratones con una condición que imita el síndrome de Down. El antidepresivo aumenta la disponibilidad de serotonina, un neurotransmisor importante en el desarrollo de las neuronas. En 2014 en la revista Cerebro , Bartesaghi informó que los ratones afectados tenían un número normal de neuronas después del nacimiento y 45 días después. A los ratones se les hizo una prueba de memoria. Actuaron igual que los ratones normales, dice ella. Eran perfectos.

Bianchi dice que los datos de los ratones italianos son impresionantes, pero le preocupa administrar grandes dosis de Prozac (el ensayo requiere hasta 80 miligramos al día) a mujeres que no tienen ningún trastorno psiquiátrico. Las preocupaciones de seguridad siempre serán un obstáculo para el tratamiento fetal. Nos sentiríamos horribles si se nos ocurriera lo que en teoría es el tratamiento perfecto y luego, en un ensayo clínico, causara daño a la madre y al bebé, dice ella.

Los estudios en ratones tampoco pueden predecir de manera confiable lo que le sucederá al cerebro de una persona. Melissa Parisi, jefa de la Sección de Discapacidades Intelectuales y del Desarrollo del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, considera que el trabajo de Bartesaghi y Bianchi es muy prometedor, pero cree que el tratamiento podría estar muy lejos. Hemos curado la ELA en ratones mil veces, pero todavía no tenemos un tratamiento en humanos, dice Parisi. Los humanos somos mucho más complicados.

ayudar a mi hijo

Cuando le pregunté a Bianchi si su verdadero objetivo es disminuir la tasa de abortos de fetos con síndrome de Down, desvió la pregunta. Nuestro objetivo es, con suerte, mejorar la neurocognición y, al hacerlo, brindarles a las parejas embarazadas un mensaje de esperanza, dice ella. Lo que la gente decida hacer con esa información es asunto suyo.

Pero si Bianchi u otros tienen éxito con una terapia con medicamentos, la opción presentaría opciones nuevas y complicadas para los futuros padres y sus médicos. Aquellos que hoy estarían inclinados a abortar podrían reconsiderarlo. Otros padres podrían cuestionar qué significa tratar de alterar la cognición.

Cuando descubre por primera vez que va a tener un bebé con síndrome de Down, su reacción instintiva es: 'Esto es un problema, ¿cómo podemos solucionarlo?', Dice Amy Julia Becker, que tiene una hija, Penny, con la afección. Becker, que vive en Connecticut y escribe con frecuencia sobre el síndrome de Down, dice que su actitud ha cambiado: Penny tiene casi 10 años. Ya no lo veo como un problema que necesita solución. Le resultaría más fácil respaldar un tratamiento para los problemas cardíacos que afectan a muchas personas con síndrome de Down, pero ¿la parte cognitiva? Soy un poco neutral en eso, dice ella. Existe la sensación de que la cognición está más entrelazada con lo que eres que los defectos cardíacos.

Una ratona preñada en el Instituto de Investigación Materno Infantil del Centro Médico Tufts.

Pero muchos padres estarían listos para dar el salto a un fármaco prometedor. Tenía mucho miedo de no estar haciendo todo lo que podía estar haciendo, dice Liz O'Hara, maestra de escuela primaria de Connecticut, sobre su embarazo con su hijo Michael, quien nació en julio y fue diagnosticado prenatalmente con síndrome de Down. . Tomó megavitaminas y suplementos de colina, probó la acupuntura y redujo el gluten y los productos lácteos. Decidió no tomar Prozac por temor a los efectos secundarios, pero le hubiera gustado un tratamiento que hubiera sido bien estudiado y declarado seguro. Una parte de mí haría cualquier cosa para... No quiero decir arreglar a mi hijo, sino ayudar a mi hijo, dice ella.

Hasta ahora, las terapias fetales se han reservado para casos críticos, por ejemplo, una cirugía cardíaca para salvar la vida de un bebé. Haydar dice que él y Bianchi han hablado sobre los importantes obstáculos sociales de tratar de intervenir por cualquier motivo que no sea evitar que el niño muera. Obviamente, hay un desafío al hablar sobre la terapia fetal, dice. No quiere andar jugando con un feto en desarrollo, afectando potencialmente a esa persona y a su familia por el resto de su vida, a menos que tenga que hacerlo para salvar la vida del bebé.

Haydar dice que él y Bianchi imaginan cómo aconsejarían a los padres. Por ejemplo: a una mujer se le informa en el consultorio de un médico que su feto tiene síndrome de Down, con la probabilidad de que lo acompañen discapacidades intelectuales y defectos cardíacos. Entonces el médico diría: Hay un nuevo avance, una píldora que reducirá la probabilidad de discapacidad intelectual en un 50 u 80 por ciento, dice Haydar. Ese es el mejor de los casos. Pero cada vez que entras en una conversación sobre algo prenatal, esas conversaciones son delicadas, porque hay una gran variedad de sentimientos que tienen las personas. Diana y yo hablamos mucho de esto.

Bianchi dice que regularmente recibe correos electrónicos preguntando sobre el tratamiento prenatal. Para las personas indecisas sobre la crianza de un hijo con síndrome de Down, la promesa de un fármaco que mejore el pensamiento podría inclinar la balanza a favor de continuar con el embarazo. Mi esperanza es que cambie la conversación, dice ella. Da el mensaje de que no nos damos por vencidos con su hijo, que su hijo tiene opciones para mejorar.

Bonnie Rochman es una escritora de salud y ciencia en Seattle que está trabajando en un libro sobre cómo la genética está remodelando la experiencia de la infancia.

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