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Tratamiento potencial para el síndrome de Down
Se ha demostrado que los medicamentos que estimulan el mensajero químico norepinefrina en el cerebro alivian los problemas cognitivos en ratones diseñados para reflejar el síndrome de Down. Los hallazgos, publicados hoy en la revista Medicina traslacional de la ciencia , sugieren un nuevo enfoque para tratar el trastorno. Varios medicamentos existentes pueden potenciar la sustancia química o imitar sus efectos, aunque todavía no se ha probado ninguno en pacientes con síndrome de Down.
Mensajero químico: Las personas con síndrome de Down tienen una duplicación del cromosoma 21. Los medicamentos que estimulan el mensajero químico norepinefrina podrían aliviar algunos de los problemas cognitivos que se derivan de esta anomalía.
La investigación también refleja una comprensión cada vez mayor de los sistemas cerebrales que subyacen a los problemas cognitivos en las personas con síndrome de Down y mejores métodos para desarrollar tratamientos potenciales.
El síndrome de Down, que afecta a 5,000 bebés en los Estados Unidos cada año, es el resultado de la duplicación de un segmento del cromosoma 21. Las personas con el trastorno tienen capacidades cognitivas más bajas de lo normal y casi todas desarrollan signos de la enfermedad de Alzheimer en la mediana edad. Aunque actualmente no existen tratamientos para los déficits cognitivos del síndrome de Down, una investigación reciente en modelos animales del trastorno ha descubierto un puñado de candidatos.
Este es uno de varios enfoques potenciales identificados en los últimos años que sugieren que pequeñas moléculas, o incluso medicamentos aprobados, pueden usarse para tener un impacto positivo en la función cognitiva en el síndrome de Down, dice Roger Reeves , científico de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, que no participó en el nuevo estudio.
En el corazón de esta investigación se encuentra una cepa de ratones con una duplicación de un segmento del cromosoma 16 que imita la genética del trastorno humano; la región contiene más de 100 genes análogos a los afectados por la duplicación del cromosoma 21 humano, y el los animales muestran algunas de las mismas anomalías cerebrales. Por ejemplo, los ratones tienen importantes déficits en el hipocampo, un área del cerebro vital para el aprendizaje y la memoria. Estas facetas también se ven afectadas en humanos con síndrome de Down.
Los nuevos hallazgos ayudan a identificar las deficiencias neurológicas causadas por el síndrome de Down y muestran que los tratamientos farmacológicos pueden ayudar a aliviar los efectos de estas deficiencias. Según la investigación, los animales tienen signos de degeneración grave en una parte del cerebro llamada locus coeruleus, que suministra el mensajero químico norepinefrina al hipocampo. Se cree que la noradrenalina ayuda al hipocampo a integrar información diferente, como la navegación y la información sensorial, dice Ahmad Salehi , científico de Stanford y autor principal del artículo.
Los ratones modificados tienen problemas con las tareas de memoria que requieren este tipo de integración. Por ejemplo, los investigadores enseñaron a ratones normales y artificiales a temer un tono particular combinándolo con una descarga eléctrica. Ambos ratones se congelaron cuando escucharon el tono, pero los ratones normales también se congelaron cuando se colocaron en la caja que aprendieron a asociar con el tono y el impacto, un fenómeno llamado aprendizaje contextual. Los ratones mutantes fallaron en esta prueba y los niños con síndrome de Down tienen un déficit similar, dice Salehi. Si le pide a un niño [con síndrome de Down] que ingrese a una habitación por una puerta y encuentre un juguete, basándose en una señal como el color, puede encontrarlo, dice. Pero si cambia la puerta por la que entran y no les da una señal, les llevará mucho más tiempo encontrar el juguete.
Salehi y sus colaboradores encontraron que estos problemas podrían revertirse en ratones dándoles un fármaco, l-treo-dihidroxifenilserina (l-DOPS), que se convierte en norepinefrina en el cerebro. En cuestión de horas, no hubo diferencia [en el rendimiento] entre los ratones normales y [modificados genéticamente] después del tratamiento, dice Salehi. Los efectos desaparecieron a medida que disminuyeron los niveles de norepinefrina.
Un segundo fármaco, el xamoterol, que activa un subconjunto específico de receptores de noradrenalina, tuvo el mismo efecto. Sin embargo, el xamoterol tiene efectos secundarios indeseables: es un estimulante cardíaco que se usa actualmente para tratar la insuficiencia cardíaca, lo que lo convierte en un candidato poco probable para un fármaco para el síndrome de Down.
La L-DOPS se desarrolló originalmente en Japón como una terapia potencial para la enfermedad de Parkinson. Ya se vende en Asia para el tratamiento de la hipotensión ortostática y actualmente se está probando en ensayos clínicos en los Estados Unidos para la hipotensión ortostática, la fibromialgia y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). También se encuentran disponibles medicamentos que aumentan la actividad de la noradrenalina bloqueando su recaptación, incluida la atomoxetina (Strattera), que está aprobada para el tratamiento del TDAH. Salehi ahora planea probar esa droga en ratones.
Los medicamentos con noradrenalina no son los primeros en mostrarse prometedores para tratar los problemas cognitivos del síndrome de Down. Por ejemplo, la memantina, un fármaco que se utiliza actualmente para tratar la enfermedad de Alzheimer, también mejora la función cognitiva en modelos animales de síndrome de Down. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico del fármaco en personas con el trastorno. Pequeños estudios de un segundo fármaco para la enfermedad de Alzheimer, donepezil (Aricept), han mostrado resultados mixtos en personas con síndrome de Down.
El síndrome de Down es un trastorno genético muy complejo, dice Frances Wiseman, científica del University College London que escribió un comentario que acompaña al artículo. Por lo tanto, es probable que se necesite una combinación de terapias para tratar diferentes aspectos del aprendizaje y la memoria.
Los expertos dicen que la realización de grandes ensayos clínicos de estos medicamentos será un desafío: los científicos deben desarrollar formas confiables de medir la mejora en los tipos de aprendizaje y memoria que se ven más afectados por el trastorno, y luego reclutar suficientes personas de la población relativamente pequeña con síndrome de Down para proporcionar el poder estadístico para detectar una mejora. Salehi advierte a los padres que no deben probar estos medicamentos antes de que se hayan probado en grandes ensayos clínicos controlados con placebo. El hecho de que un fármaco funcione en ratones no garantiza los mismos efectos en humanos, dice.
Los investigadores atribuyen los avances recientes a una comprensión cada vez mayor de los mecanismos subyacentes al trastorno. La capacidad de estudiar la neurofisiología en el cerebro animal al menos se está volviendo mucho más sofisticada, dice Charles Epstein , médico y científico de la Universidad de California en San Francisco. Epstein dice que ha habido grandes mejoras en la capacidad de los investigadores para observar sistemas específicos y cómo funcionan y qué podría ser beneficioso en esos sistemas.
Los nuevos hallazgos también pueden ser relevantes para la enfermedad de Alzheimer. Los pacientes con Alzheimer también muestran daño en el locus coeruleus, y prácticamente todas las personas con síndrome de Down desarrollan las placas y los ovillos en el cerebro que caracterizan al Alzheimer. Hasta la fecha, pocas personas han estudiado los efectos de fármacos como la l-DOPS en pacientes con Alzheimer, dice Paul Aisen , médico y científico de la Universidad de California en San Diego, director del Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer y uno de los autores del estudio actual. Este estudio sugiere que necesitamos explorar más esta estrategia.