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Terapia génica para tratar la depresión
Durante décadas, los medicamentos para la depresión han actuado de la misma manera: manipulando los niveles de serotonina y otros mensajeros químicos en el cerebro. Los nuevos medicamentos han ofrecido solo cambios modestos con respecto a los antiguos.
Ahora, un equipo de investigadores, dirigido por Michael Kaplitt , profesor asociado de Weill Cornell Medical College, ha propuesto una forma diferente de atacar la depresión: mediante el uso de terapia génica para aumentar los niveles de una proteína llamada p11 en un área del cerebro llamada núcleo accumbens.
Creemos que la deficiencia de este gen en esta área del cerebro puede ser una de las causas subyacentes de la depresión, y que abordar eso podría ayudar a mejorar los síntomas, dice Kaplitt.
El gen responsable de los niveles normales de p11 se ha relacionado previamente con la depresión clínica. El nuevo estudio de Kaplitt, publicado en el número actual de la revista Medicina traslacional de la ciencia , muestran que la alteración de los niveles de esta proteína en el núcleo accumbens a través de la terapia génica puede mejorar los síntomas de depresión en ratones. Un segundo experimento descrito en el mismo documento muestra que las personas diagnosticadas con depresión tienen niveles más bajos de proteína en esta parte del cerebro.
Aproximadamente del 2 al 3 por ciento de los hombres y del 6 al 7 por ciento de las mujeres tienen depresión severa. Aproximadamente el 40 por ciento de estas personas, los medicamentos actuales no resuelven completamente sus síntomas, según Schahram Akbarian , psiquiatra y neurocientífico molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts. Akbarian no participó en la nueva investigación. La mayoría de los medicamentos para la depresión se basan en ideas que ahora tienen entre 50 y 60 años, dice, y el campo necesita desesperadamente nuevos objetivos para el desarrollo de medicamentos.
Docenas de genes se han relacionado con la depresión en modelos animales, y la depresión mayor en las personas es hereditaria, lo que sugiere un componente genético, además de uno ambiental. Estudios anteriores han identificado la disfunción de genes implicados en la señalización de la serotonina, como p11, entre los culpables de la depresión.
Kaplitt y su equipo centraron su investigación en el núcleo accumbens, que está involucrado en sentir la satisfacción, la recompensa y el placer. Hay evidencia creciente, dice, de que esta área es disfuncional en pacientes con depresión.
Los investigadores encontraron que cuando bloqueaban la función p11 en su núcleo accumbens en ratones normales, los ratones mostraban signos de depresión. Bebieron menos agua azucarada que sus homólogos sanos y tuvieron menos problemas cuando los sujetaron por la cola, dos pruebas estándar de depresión en ratones. Esto se suma a la evidencia previa que sugiere que la p11 en esta área del cerebro juega un papel crucial en la depresión. (Los ratones deprimidos parecen disfrutar menos de este caramelo de ratón y rápidamente abandonan la pelea cuando son agarrados por la cola, de acuerdo con el protocolo de investigación estándar).
Luego, los investigadores tomaron ratones criados para que no produjeran p11 y utilizaron la terapia génica para restaurar la función de p11 únicamente en el núcleo accumbens. Como predijeron los investigadores, estos ratones ya no mostraban comportamientos depresivos.
Para evaluar el papel de p11 en la depresión humana, los colaboradores de Kaplitt en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas examinaron tejido cerebral de cadáveres humanos, la mitad de los cuales habían sido diagnosticados con depresión cuando estaban vivos y la otra mitad no. Aquellos que habían estado deprimidos mostraron niveles significativamente más bajos de p11 en su núcleo accumbens que los controles sanos. Esto sugiere que la depresión humana se caracteriza al menos en parte por la deficiencia de p11 en esta parte del cerebro, dice Kaplitt, quien también es neurocirujano en el New York-Presbyterian Hospital y el Weill Cornell Medical Center.
Los investigadores ahora están realizando estudios con primates, inyectando p11 en el núcleo accumbens de los animales de prueba, para comprender mejor la seguridad y viabilidad de un tratamiento con p11 para la depresión en las personas, dice.
Aunque la investigación aún es preliminar, Kaplitt dice que cree que la mejor manera de alterar los niveles de p11 en el cerebro humano será mediante la terapia génica inyectada directamente en el cerebro de pacientes deprimidos. Kaplitt y su colega y coautor Brian Alexander poseen una patente relacionada con el uso de la terapia génica p11 para tratar los trastornos del comportamiento. Kaplitt también fundó y es consultor remunerado de la empresa Neurologix, con sede en Nueva Jersey, que ha obtenido los derechos de propiedad intelectual de la técnica de tratamiento.
Si bien la terapia génica para la depresión puede parecer más arriesgada y más invasiva que la medicación, se ha demostrado que la tecnología es relativamente segura en algunos casos. En la actualidad, se están probando tratamientos de terapia génica similares en ensayos clínicos de última etapa que implican la inyección de genes en el cerebro de personas con Parkinson. Alterar la terapia para administrar el gen p11 no sería un esfuerzo importante, dice Kaplitt. Y los investigadores ya están experimentando con otros tratamientos invasivos para la depresión, como la estimulación cerebral profunda, en la que se implanta quirúrgicamente un electrodo en el núcleo accumbens para tratar la depresión grave en personas que no responden a la medicación.
Los investigadores no están de acuerdo sobre si la terapia génica, que todavía es en gran parte experimental y se ha relacionado con el cáncer en pruebas clínicas anteriores, es la mejor manera de atacar los genes p11. Akbarian dice que preferiría que las empresas busquen en sus compuestos existentes compuestos que actúen sobre p11, en lugar de probar terapias genéticas que conllevan sus propios riesgos. No sé por qué se centraron tanto en la terapia génica, dice. No hay razón per se para decir que esto es o no un objetivo farmacológico factible. Si bien las terapias genéticas son útiles para enfermedades neurodegenerativas devastadoras y, a menudo, fatales como el Parkinson, dice Akbarian, es posible que no valga la pena correr el riesgo de sufrir depresión. Pasar de inmediato a la terapia genética es un poco exagerado, dice.
Kaplitt dice que los tratamientos de terapia génica podrían llegar a los pacientes años antes que los nuevos medicamentos, lo que implicaría encontrar y desarrollar pequeñas moléculas que se dirijan a p11, puedan atravesar la barrera hematoencefálica y pueden aumentar los niveles de p11 en el núcleo accumbens sin afectar los niveles en otras partes del país. cerebro.