Si el ADN es como el software, ¿podemos arreglar el código?

En una carrera por curar a su hija, un programador de Google ingresa al mundo de las drogas hiperpersonalizadas. Por

• Erika Cheque Hayden página de archivo

26 de febrero de 2020

Familia Kuzu en casa mateo monteith

Cuando la conozcas por primera vez, no podrás decir que Ipek Kuzu sufre de una rara enfermedad genética. La niña de tres años juega felizmente sola durante horas, conduce sus autos de juguete y cocina en su cocina imaginaria. Pero ella no está bien. Se tambalea un poco y no dice mucho, y si no se hace nada, puede morir a los 20 años. Ipek tiene ataxia-telangiectasia, o A-T, una enfermedad causada por un error en su ADN. Provoca la pérdida de células cerebrales, junto con un alto riesgo de infección y cáncer.

Es el tipo de problema que hace que los médicos sacudan la cabeza. Pero el padre de Ipek, Mehmet, y la madre, Tugba, esperan que ella escape de ese destino. Gracias en parte a la persistencia de Mehmet, un programador de Google, en enero se convirtió en uno de los primeros pacientes de EE. UU. en recibir un medicamento genético hiperpersonalizado, diseñado para tratar una mutación única. El medicamento para una sola persona, diseñado para ella por un médico de Boston, Timothy Yu, se llama atipeksen, por A-T e Ipek.

Esta historia fue parte de nuestra edición de marzo de 2020

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Para crear atipeksen, Yu se basó en éxitos biotecnológicos recientes como la terapia génica. Algunos medicamentos nuevos, incluidas las terapias contra el cáncer, tratan la enfermedad mediante la manipulación directa de la información genética dentro de las células del paciente. Ahora, médicos como Yu descubren que pueden alterar esos tratamientos como si fueran programas digitales. Cambie el código, reprograme el medicamento y existe la posibilidad de tratar muchas enfermedades genéticas, incluso aquellas tan inusuales como la de Ipek.

En teoría, la nueva estrategia podría ayudar a millones de personas que viven con enfermedades raras, la gran mayoría de las cuales son causadas por errores tipográficos genéticos y no tienen tratamiento. Los reguladores de EE. UU. dicen que el año pasado recibieron más de 80 solicitudes para permitir tratamientos genéticos para individuos o grupos muy pequeños, y que pueden tomar medidas para hacer que los medicamentos personalizados sean más fáciles de probar. Las nuevas tecnologías, incluidos los tratamientos personalizados de edición de genes con CRISPR, llegarán a continuación.

Donde Ionis había tardado décadas en perfeccionar su medicamento, Yu ahora estableció un récord: Yu tardó solo ocho meses en hacer milasen, probarlo en animales y convencer a la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para que le permitiera inyectarlo en la columna vertebral de Mila. .

Nunca pensé que estaríamos en posición de siquiera contemplar tratar de ayudar a estos pacientes, dice Stanley Crooke, empresario de biotecnología y fundador de Ionis Pharmaceuticals, con sede en Carlsbad, California. Es un momento asombroso.

droga antisentido

En este momento, sin embargo, las compañías de seguros no pagarán por medicamentos genéticos individualizados, y ninguna compañía los está fabricando (aunque algunas planean hacerlo). Solo unos pocos pacientes los han obtenido alguna vez, generalmente después de hazañas heroicas de torcerse el brazo y recaudar fondos. Y no es un error que programadores como Mehmet Kuzu, que trabaja en privacidad de datos, estén entre los primeros en buscar drogas individualizadas. Como informáticos, lo entienden. Todo esto es código, dice Ethan Perlstein, director científico de la Fundación Christopher y Dana Reeve.

Una organización sin fines de lucro, A-T Children's Project, financió la mayor parte del costo de diseñar y fabricar el medicamento de Ipek. Para Brad Margus, quien creó la fundación en 1993 después de que a sus dos hijos les diagnosticaran A-T, el cambio entre entonces y ahora no podría ser más dramático. Hemos recaudado tanto dinero, hemos financiado tanta investigación, pero es tan frustrante que la biología se vuelva cada vez más compleja, dice. Ahora, de repente se nos presenta esta oportunidad de solucionar el problema en su origen.

Ipek tenía solo unos meses cuando su padre comenzó a buscar una cura. Un amigo genetista le envió un documento que describía un posible tratamiento para su forma exacta de A-T, y Kuzu voló desde Sunnyvale, California, a Los Ángeles para conocer a los científicos detrás de la investigación. Pero dijeron que nadie había probado la droga en personas: Necesitamos muchos años más para que esto suceda, le dijeron.

Timothy Yu, del Boston Children's Hospital Foto de cortesía (Yu)

Kuzu no tenía años. Después de regresar de Los Ángeles, Margus le entregó una memoria USB con un video de una charla de Yu, un médico del Boston Children's Hospital, quien describió cómo planeaba tratar a una niña con la enfermedad de Batten (una afección neurodegenerativa diferente) en lo que informes de prensa más tarde doblarían una impresionante ilustración de la medicina genómica personalizada. Kuzu se dio cuenta de que Yu estaba usando la misma tecnología genética que los científicos de Los Ángeles habían descartado como una quimera.

Esa tecnología se llama antisentido. Dentro de una célula, el ADN codifica información para producir proteínas. Sin embargo, entre el ADN y la proteína, vienen moléculas mensajeras llamadas ARN que transportan la información genética fuera del núcleo. Piense en el antisentido como moléculas de imagen especular que se adhieren a mensajes específicos de ARN, letra por letra, impidiendo que se conviertan en proteínas. Es posible silenciar un gen de esta manera y, a veces, también superar los errores.

Aunque los primeros medicamentos antisentido aparecieron hace 20 años, el concepto logró su primer gran éxito recién en 2016. Fue entonces cuando se aprobó un medicamento llamado nusinersen, fabricado por Ionis, para tratar a niños con atrofia muscular espinal, una enfermedad genética que, de lo contrario, los mataría. por su segundo cumpleaños.

Yu, un especialista en secuenciación de genes, no había trabajado antes con antisentido, pero una vez que identificó el error genético que causaba la enfermedad de Batten en su joven paciente, Mila Makovec, se dio cuenta de que no tenía que detenerse ahí. Si conocía el error genético, ¿por qué no crear un fármaco genético? De repente, se encendió una bombilla, dice Yu. ¿No se podría intentar revertir esto? Era una idea tan atractiva y tan simple que básicamente nos encontramos incapaces de dejarla pasar.

Yu admite que fue audaz sugerir su idea a la madre de Mila, Julia Vitarello. Pero no partía de cero. En una demostración de cómo pueden convertirse los medicamentos biotecnológicos modulares, basó el milasen en la misma base química que el medicamento Ionis, excepto que convirtió la mutación particular de Mila en el objetivo genético. Donde Ionis había tardado décadas en perfeccionar un medicamento, Yu ahora estableció un récord: le tomó solo ocho meses hacer milasen, probarlo en animales y convencer a la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. para que le permitiera inyectarlo en la columna vertebral de Mila. .

Lo que es diferente ahora es que alguien como Tim Yu puede desarrollar un medicamento sin estar familiarizado previamente con esta tecnología, dice Art Krieg, director científico de Checkmate Pharmaceuticals, con sede en Cambridge, Massachusetts.

Código fuente

A medida que se corrió la voz sobre milasen, Yu escuchó de más de cien familias que pedían su ayuda. Eso ha puesto al médico de Boston en una posición difícil. Yu tiene planes de probar antisentido para tratar a una docena de niños con diferentes enfermedades, pero sabe que no es el enfoque correcto para todos, y todavía está aprendiendo qué enfermedades podrían ser más tratables. Y nunca nada es simple o barato. Cada nueva versión de un fármaco puede comportarse de manera diferente y requiere costosas pruebas de seguridad en animales.

Kuzu tenía la ventaja de que los investigadores de Los Ángeles ya habían demostrado que el antisentido podría funcionar. Además, Margus estuvo de acuerdo en que A-T Children's Project ayudaría a financiar la investigación. Pero no sería justo hacer el tratamiento solo para Ipek si la fundación lo pagara. Así que Margus y Yu decidieron probar fármacos antisentido en las células de tres jóvenes pacientes con A-T, incluido Ipek. Las células de los niños que respondieran mejor serían seleccionadas.

Es posible que Ipek no sobreviva más allá de los 20 años sin tratamiento. mateo monteith

Mientras esperaba los resultados de la prueba, Kuzu recaudó alrededor de $200,000 de amigos y compañeros de trabajo en Google. Un día, llegó a su bandeja de entrada un correo electrónico de otro empleado de Google que estaba recaudando fondos para ayudar a un niño enfermo. Mientras lo leía, Kuzu sintió una sacudida de reconocimiento: su compañera de trabajo, Jennifer Seth, también estaba trabajando con Yu.

La hija de Seth, Lydia, nació en diciembre de 2018. La bebé, con hermosas mejillas regordetas, porta una mutación que causa convulsiones y puede provocar discapacidades graves. El esposo de Seth, Rohan, un emprendedor bien conectado de Silicon Valley, se refiere al problema como una pequeña mutación aleatoria en su código fuente. Los Seth han recaudado más de $ 2 millones, en gran parte de sus compañeros de trabajo.

Medicamento personalizado

Para entonces, Yu estaba listo para darle a Kuzu la buena noticia: las células de Ipek habían respondido mejor. Así que en septiembre pasado la familia empacó y se mudó de California a Cambridge, Massachusetts, para que Ipek pudiera comenzar a recibir atipeksen. La niña recibió su primera dosis este enero, bajo anestesia general, a través de una punción lumbar en la columna.

Después de un año, los Kuzu esperan saber si la droga está ayudando o no. Los médicos harán un seguimiento del volumen de su cerebro y medirán los biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo de Ipek como una lectura del progreso de su enfermedad. Y un equipo de Johns Hopkins ayudará a comparar sus movimientos con los de otros niños, con y sin A-T, para observar si los síntomas esperados de la enfermedad se retrasan.

Un desafío serio al que se enfrentan los medicamentos genéticos para las personas es que, a menos que se produzca un milagro curativo, en última instancia, puede ser imposible estar seguro de que realmente funcionen. Esto se debe a que la velocidad con la que progresan enfermedades como la A-T puede variar mucho de una persona a otra. Demostrar que un medicamento es efectivo, o revelar que es un fracaso, casi siempre requiere recopilar datos de muchos pacientes, no solo de uno. Es importante que los padres que están dispuestos a pagar cualquier cosa, probar cualquier cosa, se den cuenta de que los tratamientos experimentales a menudo no funcionan, dice Holly Fernandez Lynch, abogada y especialista en ética de la Universidad de Pensilvania. Hay riesgos. Probar uno podría excluir otras opciones e incluso acelerar la muerte.

Kuzu dice que su familia sopesó los riesgos y los beneficios. Como es la primera vez que se usa este tipo de droga, estábamos un poco asustados, dice. Pero, concluyó, no hay nada más que hacer. Esto es lo único que puede darnos esperanza a nosotros ya las otras familias.

Otro obstáculo para las drogas ultrapersonales es que el seguro no las pagará. Y hasta ahora, las compañías farmacéuticas tampoco están interesadas. Priorizan los medicamentos que se pueden vender miles de veces, pero hasta donde se sabe, Ipek es la única persona viva con su mutación exacta. Eso deja a las familias enfrentando demandas financieras extraordinarias que solo los ricos, afortunados o bien relacionados pueden satisfacer. Desarrollar el tratamiento de Ipek ya ha costado $1.9 millones, estima Margus.

Algunos científicos creen que agencias como los Institutos Nacionales de la Salud de EE. UU. deberían ayudar a financiar la investigación y defenderán su caso en una reunión en Bethesda, Maryland, en abril. La ayuda también podría provenir de la Administración de Drogas y Alimentos, que está desarrollando pautas que pueden acelerar el trabajo de médicos como Yu. La agencia recibirá actualizaciones sobre Mila y otros pacientes si alguno de ellos experimenta efectos secundarios graves.

La FDA también está considerando dar a los médicos más libertad para modificar los medicamentos genéticos para probarlos en nuevos pacientes sin obtener nuevos permisos cada vez. Peter Marks, director del Centro de Evaluación e Investigación Biológica de la FDA, compara la fabricación tradicional de medicamentos con fábricas que producen camisetas idénticas en masa. Pero, señala, ahora es posible pedir una camiseta básica individual bordada con el logo de la empresa. Por lo tanto, la fabricación de medicamentos también podría personalizarse más, cree Marks.

¿Medicamentos personalizados que llevan exactamente el mensaje que necesita el cuerpo de un niño enfermo? Si llegamos allí, el crédito irá a compañías como Ionis que desarrollaron los nuevos tipos de medicina genética. Pero también debería ir para los Kuzu, y para Brad Margus, Rohan Seth, Julia Vitarello y todos los demás padres que intentan salvar a sus hijos. Al hacerlo, están convirtiendo la medicina hiperpersonalizada en una realidad.

Erika Check Hayden es directora del programa de comunicación científica de la Universidad de California, Santa Cruz.

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