Reiniciar el genoma humano

El Proyecto Genoma Humano fue uno de los mayores triunfos de la humanidad. Pero el mapa genético oficial que resultó en 2003, conocido como el genoma de referencia, ya no está a la altura.

Eso dicen los científicos que están haciendo planes para un nuevo mapa universal que, según dicen, combinará los genomas de cientos y eventualmente miles de personas para crear una verdadera referencia que refleje a toda la humanidad.

El problema con el mapa genético existente es que representa solo una forma en que podría verse el genoma de una persona. El nuevo mapa, llamado genoma gráfico, o pan-genoma, usaría las matemáticas para reflejar cada giro o vuelta posible que podría tomar el genoma de una persona a medida que gira en espiral alrededor de 46 cromosomas.

Es una tecnología muy nueva. Pero en menos de cinco años, todos lo usarán, predice Gabor Marth, genetista de la Universidad de Utah.

La matemática detrás de la idea es la teoría de grafos. Ya estás familiarizado con los gráficos si conoces el juego Six Degrees of Kevin Bacon. Cada actor es un nodo y si actuaron juntos en una película, eso es una ventaja. El juego consiste en encontrar el menor número de aristas necesarias para llegar a Kevin.

En un genoma gráfico, el objetivo será encontrar un camino a través de las letras genéticas que coincida exactamente con el tuyo. Si se representan todos los caminos posibles, que es la idea general, las interpretaciones de los genomas serán más rápidas, menos costosas y más precisas.

Se han secuenciado menos de 250 000 genomas de personas, pero esa cifra se duplicará cada año a medida que la secuenciación del genoma se convierta en una forma rutinaria de diagnosticar enfermedades en hospitales infantiles y centros oncológicos. Algunos esperan que eventualmente cada recién nacido tenga su genoma decodificado.

Determinar con precisión cómo cada uno de ellos difiere de los demás es donde entraría el nuevo mapa genético. El laboratorio de Marth en Utah es uno de varios equipos académicos que trabajan en prototipos de gráficos genómicos que se enviarán a un organismo de estándares en junio.

También hay interés comercial. La compañía de genética 23andMe está desarrollando gráficos y compañías como Google están observando de cerca, dice Benedict Paten, investigador de la Universidad de California en Santa Cruz. Todo el mundo está interesado en tener a la humanidad representada en una estructura de datos fundamental, dice.

El problema con la referencia actual no es solo que todavía tiene lagunas, o que incluye ADN ensamblado de una docena de personas anónimas, al estilo de Frankenstein. Es que, como un relato único de los tres mil millones de letras que componen los genes humanos, no se puede usar fácilmente para decir cómo podría diferir el tuyo.

El problema surge cuando se secuencia un nuevo genoma, utilizando máquinas rápidas que trituran el ADN en millones de pequeños fragmentos. Para volver a ensamblarlos, las piezas se alinean contra la referencia, que, como la imagen en el frente de la caja de un rompecabezas, actúa como guía. Pero, por lo general, alrededor del 5 por ciento de los datos de ADN de una persona no caben en ninguna parte.

Cuanto más diferente eres de la referencia, más difícil es encajar todas las piezas, dice David Mittelman, director científico de Tute Genomics, una empresa de bioinformática. Y si no puede encontrar las diferencias, no puede encontrar el riesgo.

El internacional Consorcio de referencia del genoma que mantiene la referencia ha tratado de mantenerse al día, enyesándola con notas adhesivas científicas. Estas secuencias alternativas, muchas conectadas con el sistema inmunológico humano, ahora incluyen más de 150 genes y más de 3,6 millones de letras genéticas. Pero estas notas a pie de página son inconvenientes y, en su mayor parte, simplemente se ignoran.

En muchos casos, no hace la diferencia. Cualquiera de las dos personas comparte la gran mayoría de sus letras de ADN, más del 99 por ciento. Y el genoma de referencia puede resaltar las diferencias más comunes, que son cambios en letras individuales de ADN dentro de los genes.

Pero es malo para marcar ciertos fragmentos más grandes de ADN que pueden perderse, agregarse o reorganizarse. Y estos son importantes: algunos se han relacionado con el autismo (ver Resolviendo el rompecabezas del autismo), mientras que otros parecen ser partes clave de lo que nos separa de los simios.

Es una gran deficiencia si la esencia de lo que nos hace humanos está en estas regiones altamente variables, dice Alex Lash, director de informática de la Fundación Simons, en Nueva York, que apoya el trabajo en un genoma gráfico en Santa Cruz.

Lash dice que la idea de construir un genoma gráfico es de alto riesgo, ya que se han invertido miles de millones de dólares en software y esfuerzos científicos que respaldan la referencia actual, y es posible que la gente no quiera cambiar.

Queda por demostrar qué tan grande será el avance de un genoma gráfico, dice Deniz Kural, CEO de Seven Bridges Genomics. Su empresa ha desarrollado una representación gráfica del genoma utilizando información pública del ADN de 70.000 personas, así como herramientas para analizarlo. Ahora está probando cuánto más precisos son realmente los genomas ensamblados usando el gráfico.

Kural dice que la cantidad de datos necesarios para describir, matemáticamente, cada variación posible del genoma humano podría caber en una memoria USB; es solo alrededor de un gigabyte. Describir el significado de esas variaciones es una tarea mucho más extensa, que abarca decenas de miles de artículos científicos.

Los científicos involucrados en el desarrollo de un enfoque gráfico dicen que esperan que su idea triunfe, incluso si eso significa guardar el mapa creado por el Proyecto Genoma Humano original en un almacenamiento profundo. Es algo ridículo, calzar a todos a través de la lente de este genoma de referencia, dice Michael Schatz, investigador de bioinformática en el Laboratorio Cold Spring Harbor. Fue un gran hito tener esa primera representación del genoma, pero ahora lo estamos superando. Es hora de reiniciar.

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