Reactivación del fármaco anticuerpo

En este nuevo mundo de pesimismo a menudo desenfrenado, vale la pena señalar que nadie le garantizó que podría ganarse la vida, y mucho menos uno bueno, empujando los límites de la tecnología. Tomemos a Nils Lonberg, por ejemplo. Lonberg compara la historia de su empresa con la de La Bella Durmiente, pero su analogía no es precisa. La Bella Durmiente, después de todo, tuvo la suerte de dormir durante su terrible experiencia. Lonberg y sus colegas estaban bien despiertos a través de los suyos.

Lonberg acababa de terminar sus estudios de posgrado en 1989 cuando se unió a GenPharm International, una empresa que desarrolla una clase de medicamentos conocidos como versiones mejoradas de anticuerpos monoclonales de las proteínas producidas por el sistema inmunológico para combatir enfermedades. El objetivo era diseñar genéticamente un ratón con un sistema inmunológico humano, uno que pudiera usarse para generar anticuerpos monoclonales completamente humanos.

Esta historia fue parte de nuestro número de julio de 2002

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Su momento difícilmente podría haber sido peor. Una serie de fármacos de anticuerpos monoclonales prometedores para curar todo, desde el cáncer hasta las infecciones graves, estaba a punto de convertirse en fracasos notorios. Se proyectaba que uno de estos, un medicamento llamado Centoxin, fabricado por Malvern, Centocor, con sede en Pensilvania, ganaría miles de millones como tratamiento para el shock séptico a menudo fatal antes de que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Se negara a aprobar su uso en 1992. La decisión de la FDA marcó la aparente desaparición de los anticuerpos monoclonales y, al menos por un tiempo, de las perspectivas de toda la industria biotecnológica.

La historia corta, dice Lonberg, es que estamos acurrucados. La historia más larga, como la de La Bella Durmiente, tiene un final feliz. En los últimos cuatro años, Medarex, con sede en Princeton, Nueva Jersey, que compró GenPharm en 1997, ha florecido. El negocio de anticuerpos monoclonales ahora tiene unos 300 empleados, una nueva instalación de investigación en Milpitas, CA, y 60 hectáreas en Nueva Jersey, donde está construyendo un enorme centro de desarrollo. También tiene 500 millones de dólares en efectivo para llegar a fin de mes mientras desarrolla su tecnología y sus medicamentos. Estamos en camino, dice Lonberg, quien ahora es vicepresidente senior y director científico de Medarex.

Lo mismo puede decirse de los anticuerpos monoclonales en general, que se encuentran en medio de un renacimiento notable. Las tecnologías para producir anticuerpos monoclonales finalmente han alcanzado la mayoría de edad, y los medicamentos en sí mismos se promocionan una vez más como posibles curas o tratamientos para todo el espectro de enfermedades humanas.

Desde 1997, la FDA ha aprobado 10 medicamentos de anticuerpos monoclonales, que constituyen una cuarta parte de todos los medicamentos biotecnológicos en el mercado, con ventas combinadas de más de mil millones de dólares al año. Y quizás lo más revelador es que uno de cada cinco medicamentos biotecnológicos en desarrollo es un anticuerpo monoclonal. Incluso el gigante de la biotecnología Genentech, una empresa del sur de San Francisco, CA, fundada con el objetivo de producir fármacos enzimáticos y hormonales, ahora encuentra anticuerpos monoclonales llenando la mitad de su proceso de desarrollo.

De hecho, la historia de los anticuerpos monoclonales es más que un cuento de hadas; es una lección de los valores de la perseverancia y la paciencia. Cuando comenzamos con los anticuerpos monoclonales hace diez años, la sabiduría predominante en la biotecnología era: 'Estuve allí, hice eso, no funcionó', dice Paul Carter, un investigador de Immunex con sede en Seattle que ayudó a lanzar la investigación de anticuerpos monoclonales de Genentech en 1990. Ahora, todo el mundo y su perro quieren tener anticuerpos.

Invasores extranjeros

A medida que los anticuerpos monoclonales regresan, ya nadie reclama curas milagrosas. Habiendo pasado del ciclo del Santo Grial a la mala palabra, dice la analista de biotecnología de Lehman Brothers Rachel Leheny, los anticuerpos monoclonales se han convertido en una tecnología de trabajo con un conjunto establecido de fortalezas y debilidades.

Los anticuerpos monoclonales están diseñados por el sistema inmunológico para unirse solo a moléculas diana específicas, lo que los hace mucho más precisos que los medicamentos típicos de moléculas pequeñas, los compuestos relativamente simples que han sido el elemento básico de la industria farmacéutica. Y a diferencia de otras terapias proteicas, que pueden activar o bloquear solo un proceso biológico específico cada una, los anticuerpos monoclonales pueden desarrollarse para cualquier proteína diana o tipo de célula imaginable. Esta combinación de precisión y flexibilidad incorporadas puede significar un desarrollo más rápido y menor toxicidad. El riesgo de que un fármaco de anticuerpos potencial falle en los ensayos clínicos debido a efectos secundarios no deseados es considerablemente menor que el de las moléculas pequeñas.

La probabilidad de éxito es mucho mayor y el curso de tiempo para desarrollarlos es mucho más rápido, dice Geoff Davis, director científico de Abgenix, una compañía farmacéutica de anticuerpos con sede en Fremont, CA. Teniendo en cuenta que las compañías farmacéuticas ahora invierten un promedio de 15 años y $ 800 millones para llevar un nuevo medicamento al mercado, ahorrar algunos años en el desarrollo y reducir el riesgo de que un medicamento falle en los ensayos clínicos puede traducirse en una enorme ganancia.

El último impulso al resurgimiento de los anticuerpos monoclonales proviene de la secuenciación del genoma humano y la floreciente industria de la genómica. De repente, los investigadores farmacéuticos y biotecnológicos se ven inundados de genes, decenas de miles de ellos, muchos de los cuales pueden ser objetivos farmacológicos valiosos. El resultado es una mentalidad de fiebre del oro, ya que los investigadores se apresuran a establecer cuáles de estos genes y las proteínas que los acompañan son los mejores objetivos para inhibir los procesos patológicos. Aquí, los anticuerpos monoclonales, bajo la apariencia de herramientas de laboratorio que se unirán a proteínas específicas y las dejarán fuera de acción, representan una de las formas más rápidas de responder a esas preguntas. Y una vez que se ha definido un objetivo viable, el bajo riesgo y la focalización precisa de los monoclonales pueden convertirlos en los medicamentos más fáciles de comercializar en su contra. Fueron directo al grano, dice Carter de Immunex.

El objeto de la búsqueda, los propios anticuerpos, son proteínas en forma de Y que constituyen la primera línea de defensa del sistema inmunológico. Se unirán a cualquier cosa que el sistema inmunológico encuentre desconocido y, por lo tanto, potencialmente peligroso, digamos una bacteria o virus, y luego se mantendrán firmes, convocando a toda la gama de fuerzas del sistema inmunológico para neutralizar o destruir al objetivo. (ver Inmunidad movilizadora ) .

A lo largo de la vida, el cuerpo humano genera aproximadamente 100 mil millones de anticuerpos diferentes. En cada caso, la base de la Y es prácticamente idéntica; los brazos de la Y difieren de un anticuerpo a otro, lo que proporciona una gran variabilidad que maximiza la posibilidad de que el sistema inmunológico detecte a casi cualquier invasor imaginable.

Los investigadores han visualizado durante mucho tiempo la inducción de anticuerpos para curar o tratar enfermedades que el sistema inmunológico ignora, como el cáncer, o causa, como la artritis reumatoide, el lupus y otras enfermedades autoinmunes. Los biólogos han sabido durante décadas que si se inmuniza a un ratón con una célula cancerosa humana, o incluso con una sola proteína de dicha célula, el ratón responderá generando sus propios anticuerpos para luchar contra el efecto directo del extranjero, un anticuerpo contra el cáncer. Si inyecta la misma célula cancerosa una y otra vez, su ratón generará anticuerpos exquisitamente especializados para atacar las células cancerosas que coloque.

Ilustración de John MacNeill.

Reacciones adversas

Fue en 1975 cuando Csar Milstein y Georges Khler, inmunólogos del Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica en Cambridge, Inglaterra, desarrollaron una tecnología para producir en masa tales anticuerpos y, en el proceso, lanzaron una industria. Khler y Milstein fusionaron las células productoras de anticuerpos de ratones, conocidas como linfocitos B, con células tumorales que mantendrían vivas esas células B para siempre en un laboratorio.

En el cuerpo, las células B inmaduras residen en la médula ósea y contienen un complemento completo de los segmentos de genes que codifican los anticuerpos. A medida que las células maduran y migran al torrente sanguíneo, los segmentos se reorganizan para que cada célula B madura produzca solo un tipo de anticuerpo: un anticuerpo monoclonal. (ver Genes a anticuerpos ) . Cada una de las líneas celulares de Khler y Milstein bombearía un suministro ininterrumpido de un solo anticuerpo monoclonal, dependiendo de la célula B de la que surgiera. En 1984, su descubrimiento le valió a la pareja una parte del Premio Nobel de Medicina, momento en el que aproximadamente mil empresas intentaban sacar provecho de la tecnología. La mayoría de ellos fracasarían.

El problema era inherente a las fuentes de anticuerpos disponibles en ese momento. Los anticuerpos podrían obtenerse inmunizando ratones, como con Orthoclone de Ortho Biotech de Raritan, Nueva Jersey, diseñado para combatir el rechazo de trasplantes de órganos y el primer fármaco de anticuerpos aprobado por la FDA. (Ortho Biotech ha sido una subsidiaria de Johnson and Johnson desde 1990). O podrían obtenerse directamente de las víctimas humanas de una enfermedad en particular, como ocurre con la Centoxina de Centocor.

El problema es que los anticuerpos de ratón son, bueno, no humanos. El sistema inmunológico humano todavía los considera extraños y hace todo lo posible para combatirlos, una respuesta conocida como respuesta de anticuerpos humanos anti-ratón, que no solo destruye los anticuerpos, sino que puede provocar insuficiencia renal y la muerte.

Cuando Orthoclone salió al mercado en 1986, la industria farmacéutica se dio cuenta de repente de lo mala que podía ser la respuesta. Si bien la mayoría de los receptores estaban bien (y, de hecho, Orthoclone todavía está en uso), algunos pacientes tuvieron reacciones graves. Este fue un medicamento que fue diseñado específicamente para inhibir el sistema inmunológico y aún así obtuvo una respuesta fuerte, dice Lonberg.

En cuanto a los anticuerpos recolectados directamente de pacientes humanos, simplemente no se unen a sus objetivos con la fuerza suficiente para detener la enfermedad, o al menos ese fue el caso de Centoxin, y la razón por la que fracasaron sus ensayos clínicos altamente publicitados.

El fracaso de Centoxin, dice Lonberg, hizo que todos, al menos en Wall Street y las grandes farmacéuticas, levantaran las manos en la desesperación con anticuerpos y se fueran. Eli Lilly fue un ejemplo clásico. Lilly había comprado Hybritech, la compañía original de anticuerpos monoclonales, en 1986 por casi $ 500 millones. Después de construir Hybritech hasta 1.400 empleados, Lilly vendió la empresa en 1995, después de Centoxin, por solo una fracción de lo que pagó por ella.

Ilustración de John MacNeill.

Ponerse saludable

Para entonces, sin embargo, la salvación ya estaba en camino. Llegó bajo la apariencia de anticuerpos que eran considerablemente menos de ratón y cada vez más humanos en origen y función. Los investigadores habían comenzado a desarrollar métodos para crear estas mezclas a mediados de la década de 1980, y las tecnologías apenas comenzaban a dar sus frutos cuando Lilly abandonó Hybritech. Los anticuerpos quiméricos llegaron primero, construidos en 1984 al unir el gen que genera la región constante de un anticuerpo humano, la base de la Y, a los genes que generan las regiones variables de los anticuerpos de ratón, los brazos externos de la Y. El resultado quimera tiene aproximadamente un tercio de ratón y dos tercios de ser humano. Todavía se une fuertemente al objetivo para el que fue diseñado, mientras evita la mayor parte de la respuesta de anticuerpos humanos anti-ratón.

Lo siguiente que salió del laboratorio de investigación fueron los anticuerpos humanizados. Mientras que los quiméricos eran un tercio de ratón, los anticuerpos humanizados eran menos de un décimo. Del ratón solo salieron las puntas de los brazos del anticuerpo Y, solo la parte de la región variable que se une directamente a su objetivo. Todo lo demás era humano. Pero había un problema: cuando las puntas de un anticuerpo de ratón se injertaban genéticamente en una estructura humana, el anticuerpo a menudo era incapaz de agarrar su objetivo con la suficiente fuerza.

Cary Queen, un matemático convertido en biólogo que entonces trabajaba en los Institutos Nacionales de Salud, creó un algoritmo para analizar el ajuste entre las puntas de los ratones y el marco humano y luego averiguar qué moléculas en el marco humano tendrían que ajustarse y en qué medida. , para dejar la región del ratón asentada cómodamente sobre los brazos de la Y y unida con fuerza a su objetivo. Queen patentó la tecnología y cofundó Protein Design Labs con sede en Fremont, CA en 1986 para humanizar anticuerpos para su propio negocio de medicamentos y para cualquier otra persona que pudiera emplear sus servicios.

Entre la tecnología quimérica y la humanizadora, los fármacos de anticuerpos comenzaron a llegar al mercado y despegó el resurgimiento de la industria. En 1994, la FDA aprobó el primer fármaco de anticuerpos monoclonales desde 1986, el fármaco de anticuerpos quiméricos de Centocor para inhibir la coagulación después de una cirugía cardiovascular. (Johnson y Johnson adquirieron Centocor en 1999). Luego, la agencia aprobó tres medicamentos de anticuerpos monoclonales más en 1997, incluidos Idec Pharmaceuticals, con sede en San Diego, y el quimérico Rituxan de Genentech para el linfoma no Hodgkin.

El Herceptin humanizado de Rituxan y Genentech, aprobado el año siguiente para el cáncer de mama, puede haber hecho retroceder el negocio de los anticuerpos a la fase de auge, simplemente porque eran terapias contra el cáncer y cumplieron, al menos modestamente, un aspecto del bombo publicitario de mediados de la década de 1980. En cualquier caso, la aprobación de cinco anticuerpos monoclonales más siguió en 1998, y cuatro más desde entonces. En este momento, casi 50 anticuerpos humanizados se encuentran en ensayos clínicos, dirigidos al espectro completo de enfermedades humanas, desde la psoriasis hasta las enfermedades cardíacas y el cáncer.

Curación de cabras

Pero eso es solo el comienzo, ya que los anticuerpos completamente humanos ahora están llegando a las líneas farmacéuticas. Hay dos formas de desarrollar estos medicamentos. En el primero, los investigadores eliminan el complemento completo de genes de anticuerpos de las células B humanas y los trasplantan a virus específicos de bacterias conocidos como fagos. Los virus generan rápidamente los anticuerpos apropiados a partir de los genes recién adquiridos y luego muestran los anticuerpos en sus superficies, un anticuerpo por fago.

Ahora colocamos todos esos fagos en un tubo de ensayo, explica David Chiswell, cofundador de Cambridge Antibody Technology en Cambridge, Inglaterra. Cada vez que queremos anticuerpos para un objetivo en particular, esencialmente sumergimos el objetivo en el tubo de ensayo, que puede considerarse una biblioteca de anticuerpos, y enganchamos solo ese subconjunto de 100 mil millones de anticuerpos que se unen específicamente al objetivo.

El método número dos es el ratón transgénico con un sistema inmunológico humano: el sueño original de Lonberg en Medarex, también perseguido por el competidor Abgenix. Ponga una molécula diana en un ratón así y obtendrá un anticuerpo humano, no hay respuesta de anticuerpos humanos anti-ratón de qué preocuparse. Para hacer los ratones, los investigadores clonaron los segmentos de genes responsables de generar los millones de posibles anticuerpos humanos, los pusieron todos en células madre embrionarias de ratón y los cultivaron hasta la madurez. Fue un desafío, dice Davis de Abgenix, porque nunca nadie había puesto tanto ADN en un ratón transgénico. También tuvieron que inactivar los genes que producían anticuerpos de ratón, lo que hicieron en otro grupo de ratones, y luego cruzaron las dos líneas.

Si bien los ratones transgénicos son la última tecnología de anticuerpos que se comercializa, sigue siendo una pregunta abierta si en realidad son mejores que cualquiera de las otras técnicas para generar nuevos fármacos de anticuerpos. Todas estas tecnologías probablemente producen anticuerpos que se comportarán esencialmente de manera idéntica cuando se usen en personas, dice Robert Kirkman, vicepresidente de desarrollo comercial de Protein Design Labs. La cuestión fundamental es cómo se obtiene el mejor anticuerpo contra el objetivo dado. Y probablemente no siempre será la misma tecnología.

Cualquiera que sea la tecnología que, en última instancia, gobierne el campo, es seguro decir que los anticuerpos desempeñarán un papel muy importante en la genómica y en la industria biotecnológica. Como mínimo, dice Lonberg, llevar un fármaco de anticuerpo monoclonal al mercado puede ofrecer a las empresas farmacéuticas una forma de abordar las enfermedades mientras pasan los años adicionales necesarios tratando de desarrollar una molécula pequeña que haga la misma tarea.

Los fabricantes de medicamentos están siguiendo este camino separado porque los anticuerpos monoclonales todavía tienen dos inconvenientes serios en comparación con los medicamentos de moléculas pequeñas. Una es que son proteínas grandes. Esto significa que deben administrarse por vía intravenosa en lugar de en forma de píldora, por lo que no serán masticados en el sistema digestivo, aunque los investigadores esperan resolver pronto ese problema. (La otra cara es que duran considerablemente más en el cuerpo humano, lo que significa que pueden administrarse quizás una vez al mes en lugar de una vez al día). Y la segunda es que su producción es cara.

Ninguno de los métodos usados ​​para generar anticuerpos quiméricos, humanizados o completamente humanos puede producir anticuerpos en cantidades comerciales. En este momento, las empresas están fabricando medicamentos con anticuerpos insertando primero el gen de un anticuerpo específico en células extraídas de los ovarios de hámster y luego haciendo crecer las células por billones en enormes cubas, a través de un proceso de fermentación similar al que se usa para hacer cerveza.

Las células en cada cubeta luego secretan un solo tipo de anticuerpo que se puede recolectar del líquido circundante cada pocos meses. Sin embargo, el proceso es caro, por lo que los investigadores han estado buscando soluciones biotecnológicas espectaculares para lograr la misma tarea. En particular, están creando frutas y verduras modificadas genéticamente (por ejemplo, maíz, alfalfa o plátanos) cargadas con los anticuerpos deseados, o incluso animales transgénicos para que sirvan como fábricas de anticuerpos monoclonales vivos.

En algún lugar del centro de Massachusetts hay una instalación de producción de biofarmacéuticos construida por Genzyme Transgenics. Si bien a la compañía no le gusta decir exactamente dónde está, dice que se parece mucho a cualquier otra granja, excepto por las 2,000 cabras residentes que han sido modificadas genéticamente con genes humanos para expresar anticuerpos monoclonales u otras proteínas grandes. drogas en su leche.

Según Jack Green, director financiero de Genzyme Transgenics, unas pocas cabras productoras de monoclonales que lactan durante un año pueden igualar la productividad de una tina de fermentación completa de células de hámster. Y las cabras vienen con la ventaja incorporada de que si un medicamento de repente tiene un mercado más grande de lo previsto, no tiene que financiar una tina completamente nueva a un costo de unos cientos de millones de dólares: simplemente cría más cabras. El tiempo de generación para una nueva cabra es de siete meses hasta la madurez sexual, dice Green, por lo que en un año puede llegar a la cantidad de cabras y la escala de producción que desee.

Después de un cuarto de siglo de lucha, los anticuerpos monoclonales han sobrevivido para convertirse en una tecnología madura y emocionante. Y los escépticos se fueron hace mucho tiempo. La pregunta ahora es qué parte de la medicina del siglo XXI estará dominada por estas notables moléculas. De repente, todo esto parece real, dice Lonberg.

Los anticuerpos monoclonales ya no son la fantasía de nadie.

Anticuerpos al ataque

Compañía Medicamento / Enfermedad diana Escenario Ortho Biotech (Raritan, Nueva Jersey) Orthoclone / Rechazo de trasplante de corazón, hígado y riñón Aprobado en junio de 1986 Centocor (Malvern, PA) /
Eli Lilly (Indianápolis, IN) ReoPro / Coagulación posoperatoria cardiovascular Aprobada en diciembre de 1994 Genentech (South San Francisco, CA)/
Idec Pharmaceuticals (San Diego, CA) Rituxan / Linfoma no Hodgkin Aprobado en noviembre de 1997 Centocor Remicade / Enfermedad de Crohn, artritis reumatoide Aprobado en agosto de 1998 Genentech Herceptin / Cáncer de mama metastásico Aprobado en septiembre de 1998 Millennium Pharmaceuticals (Cambridge, MA) Campath /Leucemia linfocítica crónica
Campath / Esclerosis múltiple Aprobado en mayo de 2001
Ensayos clínicos de fase II Sistemas ImClone (Nueva York, NY) Erbitux / Ensayos clínicos de fase II y III de varios cánceres Abgenix (Fremont, CA) ABX-CBL / Rechazo de trasplantes Ensayos clínicos fase II / III Tanox (Houston, TX) AD-439 / Ensayos clínicos de fase II de VIH, SIDA GlaxoSmithKline (Middlesex, Reino Unido) SB-240563 / Asma, alergia Ensayos clínicos de fase II Medarex (Princeton, Nueva Jersey) MDX-010 / Melanoma maligno, cáncer de próstata Ensayos clínicos de fase I BioTransplante (Charlestown, MA) AlloMune / Linfoma no Hodgkin, ensayos clínicos de fase I de la enfermedad de Hodgkin

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