Rastreando un recuerdo

Susumu Tonegawa puede hacer que los ratones recuerden cosas que nunca sucedieron. En una notable serie de estudios que su laboratorio ha publicado en los últimos cuatro años, su equipo ha ideado formas de rastrear y manipular los recuerdos de los animales, implantando recuerdos falsos, cambiando los malos recuerdos por buenos e incluso restaurando recuerdos en ratones con amnesia. . Estos estudios han hecho avanzar el campo de la investigación de la memoria y han afirmado a Tonegawa, de 77 años, como uno de sus líderes.

Pero mientras relata este trabajo en su oficina en el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT, Tonegawa parece más animado cuando habla de preguntas que aún no ha respondido, como aquellas sobre el destino a largo plazo de los recuerdos. Su investigación se ha centrado en gran medida en el hipocampo, una región del cerebro crítica para recordar experiencias. Los científicos saben desde hace décadas que el hipocampo es solo un depósito temporal, explica. Un recuerdo que guardamos durante años está retenido en el neocórtex.

Le pregunto cómo es posible que un recuerdo se mueva de un lugar del cerebro a otro.

¿Cómo es posible que una experiencia como una película que viste anoche esté incrustada de alguna manera en tu cerebro?

Eso es lo que estamos estudiando ahora, dice, con el rostro iluminado. Su laboratorio está rastreando la interacción entre las dos áreas del cerebro para descubrir cómo terminan los recuerdos en la neocorteza. Si los investigadores pueden identificar exactamente qué células tienen una memoria a largo plazo, pueden comenzar a estudiar y manipular estos recuerdos como lo han hecho con los de corto plazo. Pero esto está a la vanguardia de nuestra investigación, dice con una sonrisa, como si estuviera regalando algo. Este es el siguiente paso. Estamos haciendo muchas cosas, pero esta es una de las cosas que me emociona mucho.

Los científicos que conocen a Tonegawa dicen que siempre está pensando en el siguiente paso. Una de las cosas que caracterizan a Susumu como científico es un enfoque implacable en lo que él percibe como el problema más importante en su campo, dice David Anderson, neurocientífico de Caltech. Es un científico total. Quiere saber cuál es la respuesta a la pregunta; se preocupa por obtener la respuesta correcta.

El laboratorio de Tonegawa encontró un circuito cerebral que ayuda a formar recuerdos episódicos. Alimenta información sobre una experiencia al hipocampo a través de dos vías distintas: las células del océano (verde) envían datos contextuales; celdas isla (rojas) retransmiten información de temporización.

No le gustan mucho los eventos sociales, y no es conocido por las conversaciones triviales (a menos que se trate de los Medias Rojas). En cambio, lo impulsa la curiosidad. Específicamente, sobre preguntas como esta: ¿Cómo es posible que una experiencia como una película que viste anoche esté incrustada de alguna manera en tu cerebro?

La memoria es algo que no se puede precisar, dice Tonegawa. Conceptualmente, hay un salto de una entidad física a un fenómeno no físico: la información. La pregunta es, ¿cómo se almacena la información? Tiene que haber algún tipo de base física para este almacenamiento.

Recuerdos impactantes

La ciencia del cerebro es realmente una segunda carrera para Tonegawa, quien primero ganó prominencia por el trabajo que ayudó a explicar cómo funciona el sistema inmunológico. Nacido en Nagoya, Japón, en 1939, estudió química antes de fascinarse con la biología molecular en la universidad. Obtuvo su doctorado en la Universidad de California, San Diego, y trabajó en el Instituto Salk y luego en el Instituto de Inmunología de Basilea en Suiza. Allí abordó el problema de cómo el sistema inmunitario puede generar diversos anticuerpos para defenderse de los patógenos. Sus experimentos, que demostraron que el ADN utilizado para fabricar anticuerpos se mezcla para producir muchas combinaciones nuevas durante la vida de un individuo, le valieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1987.

Tonegawa fue contratado por el MIT en 1981 para trabajar en su Centro de Investigación del Cáncer. Su investigación involucró la ingeniería genética de ratones para estudiar las funciones de los genes en el sistema inmunológico, y fue esa tecnología la que lo llevó por primera vez a la neurociencia. A mediados de la década de 1980, permitió que un posdoctorado, Alcino Silva (ahora director del Centro Integrativo para el Aprendizaje y la Memoria de la UCLA), explorara una vía de investigación en la que ya estaba pensando: utilizar la ingeniería genética para estudiar el cerebro. En 1992, informaron que la eliminación de un gen en particular afectaba la capacidad de los ratones para aprender información espacial. Fue un hallazgo importante: un solo gen podría afectar un proceso cognitivo complejo.

Gradualmente, ese trabajo se convirtió en el único foco del laboratorio de Tonegawa. Sentí que el cerebro es un tema real para el futuro, dice. La neurociencia era un campo floreciente y los ratones modificados genéticamente abrieron una nueva forma de investigarla.

Susumu Tonegawa

Tonegawa decidió concentrarse en el aprendizaje y la memoria. Vio que determinar cómo el cerebro adquiere información y almacena recuerdos es una de las cuestiones más críticas de la neurociencia. Aunque el cerebro está compuesto de células como cualquier otro órgano, es diferente en un aspecto importante. El cerebro ha adquirido la capacidad de tomar alguna información que viene del exterior y almacenarla y usarla, dice. Es una característica realmente fundamental de la función cerebral.

Tonegawa reunió considerables recursos para abordar esta pregunta, fundando el Centro para el Aprendizaje y la Memoria (más tarde llamado Instituto Picower) en el MIT en 1994. Sería su director hasta 2006. En 1996, su laboratorio había ayudado a desarrollar una técnica para apagar un gen de interés en regiones específicas del cerebro y tipos de células, lo que hace posible investigar con un detalle sin precedentes cómo las proteínas producidas por esos genes afectan los procesos cognitivos de los animales. Más recientemente, el laboratorio de Tonegawa, como muchos otros en neurociencia, ha comenzado a utilizar nuevas tecnologías como la optogenética, que permiten estudiar redes de células interconectadas en el cerebro de animales vivos. Este es un avance importante, dice, porque se forma una sola memoria a partir de un patrón de conexiones entre un subconjunto único de células.

Estas tecnologías están permitiendo a Tonegawa investigar los detalles de la formación de la memoria. Investigaciones anteriores permitieron a los científicos identificar regiones del cerebro involucradas generalmente en la formación y el almacenamiento de la memoria. Pero identificar un recuerdo único y único es mucho más desafiante. Un zoólogo alemán, Richard Semon, acuñó el término engrama a principios del siglo XX para describir la firma física de un solo recuerdo. Cuando experimentas o aprendes nueva información, especuló, algunas células cerebrales cambian, y cuando te encuentras con un estímulo similar más tarde, esas mismas células se reactivan, haciendo que recuperes la memoria.

La teoría fue ignorada durante décadas, pero en los últimos años, los científicos han logrado avances en la búsqueda de la firma física de engramas de memoria específicos en el hipocampo. Demostraron, por ejemplo, que eliminar las células cerebrales activas durante la formación de una memoria llevó a los animales a olvidar esa información. Sin embargo, como todas las tácticas que se basan en el daño cerebral, este enfoque es limitado, dice Sheena Josselyn, científica principal del Hospital for Sick Children en Toronto. Puede hacer muchas cosas para que un ratón no recuerde algo o no pueda realizar una tarea, dice ella. No hay especificidad allí.

El laboratorio curó los síntomas de depresión en ratones al reactivar artificialmente recuerdos felices. Estas células recién nacidas en el hipocampo resultaron de la reactivación de la memoria.

Para comprender mejor el proceso, dice Tonegawa, tenían que poder reactivar un recuerdo, no solo destruirlo. Ese avance se produjo en 2012, cuando los miembros del laboratorio Xu Liu y Steve Ramirez, PhD '15, publicaron un artículo en Naturaleza demostrando que podían provocar un recuerdo específico en un ratón a voluntad.

Para hacerlo, Liu y Ramírez (ganador del TR35 de 2013) juntaron y ampliaron dos tecnologías desarrolladas en otros laboratorios. Una es la optogenética, que introduce una proteína sensible a la luz en las células para que puedan activarse con la luz. La otra es una técnica para marcar las células cerebrales involucradas en la formación de la memoria. Liu y Ramírez mantuvieron a los ratones con el fármaco doxiciclina, que suprime el marcado; luego quitaron el fármaco a los ratones durante un breve período de tiempo para que pudieran apuntar a las células de memoria activas durante un evento específico. El resultado: las células que identificaron como formadoras de una memoria específica, que los investigadores llaman células de engrama, pueden activarse más tarde con luz.

Liu y Ramírez usaron la técnica para etiquetar células en el hipocampo de un ratón mientras experimentaba una leve conmoción en las patas en una jaula. Normalmente, un ratón devuelto a la misma jaula se congelaría, inmovilizado por el recuerdo de su mala experiencia, pero se comportaría como de costumbre cuando se lo colocara en una jaula que no asoció con el shock. En este caso, sin embargo, los investigadores colocaron al ratón en una jaula segura y administraron pulsos de luz a través de diminutas fibras para activar las células del engrama en el hipocampo. El animal se congeló como si recordara haber estado conmocionado en ese ambiente.

Ramírez, quien ahora es investigador principal en el Centro de Ciencias del Cerebro de Harvard, dice que él y Liu se inspiraron en la película. Comienzo y realmente me enamoré de esta idea de crear un recuerdo nuevo o falso. (Liu murió en 2015, poco después de convertirse en profesor asistente en la Universidad Northwestern). En un artículo de seguimiento, etiquetaron células formadoras de memoria cuando los ratones exploraban una jaula normal. Al día siguiente, pusieron a los ratones en una jaula diferente y les aplicaron una descarga eléctrica en los pies mientras activaban las células etiquetadas. Cuando los ratones fueron colocados nuevamente en la jaula segura, se congelaron de miedo, lo que sugiere que se les había dado el recuerdo falso de haber recibido una descarga eléctrica en esa jaula.

empujando fuerte

Tonegawa brinda a los 40 miembros de su grupo una libertad, autonomía y tiempo extraordinarios para obtener la respuesta correcta o diseñar el experimento perfecto. Ramírez llama al laboratorio, que se extiende a lo largo de dos pisos del Instituto Picower, un patio de recreo para la ciencia, y agrega que Tonegawa no está casado con un dogma o resultado en particular. Alienta a las personas a seguir los datos, dice.

Tonegawa también es conocido por empujar a los miembros de su laboratorio. El estudiante de posgrado Dheeraj Roy recuerda su emoción cuando se reunió con Tonegawa en septiembre de 2014 para mostrarle los últimos datos que había recopilado. Roy estaba estudiando si podía restaurar los recuerdos perdidos en ratones con una condición similar a la enfermedad de Alzheimer temprana. Había modificado minuciosamente la técnica que Liu y Ramírez habían desarrollado para que funcionara en estos ratones, y sus datos se veían geniales: al activar las células de engrama con luz, podía hacer que los ratones con Alzheimer recordaran haber recibido una descarga en el pie en una jaula varios días antes, algo normalmente lo habrían olvidado.

El grupo de Tonegawa identificó las células (que se muestran en rojo) donde se almacenan los rastros de memoria en el hipocampo del ratón. Los investigadores pudieron plantar recuerdos falsos al reactivar esas células.

Pero la reacción de Tonegawa no fue exactamente lo que Roy esperaba. Después de los primeros dos minutos de nuestra reunión, él ya se había marchado, recuerda Roy. ¿Y si hubiera una manera de restaurar la memoria de forma permanente, se preguntó, no solo cuando la luz estaba encendida? Era una idea de la que nunca habían hablado antes, pero Roy sospecha que pudo haber estado en la mente de Tonegawa todo el tiempo.

Era lo que Roy llama el famoso 'pero'.

Él dice: 'Si tan solo pudiéramos hacer un experimento más'. Todos hemos escuchado esto cuatrocientas veces, dice Roy. No te dirá el camino, pero te mostrará la meta.

Pasaron otros 12 meses de experimentos después de esa reunión, pero Roy descubrió que las conexiones entre las células del engrama eran más débiles en los ratones con deficiencia de memoria, y desarrolló un protocolo para pulsar repetidamente la luz sobre las células que hizo que las conexiones se fortalecieran y los recuerdos persistir incluso cuando la luz estaba apagada. La investigación, publicada a principios de este año, no solo demostró que los recuerdos persisten en los ratones enfermos; ofreció un nuevo concepto para restaurar la memoria en enfermedades neurodegenerativas.

Otra investigación en el laboratorio de Tonegawa ha explorado el papel de las células de engrama en el comportamiento normal y en la enfermedad. Ramírez y Liu dirigieron un estudio que descubrió que podían eliminar el comportamiento similar a la depresión en ratones expuestos a estrés crónico mediante la reactivación de células de engrama asociadas con una experiencia positiva anterior. La investigación dirigida por Roger Redondo, entonces un postdoctorado, y el estudiante graduado Joshua Kim exploraron si la percepción de un recuerdo como negativo o positivo podría revertirse. Y un estudio reciente en Science identificó un área del hipocampo involucrada en recordar interacciones sociales. Cuando Teruhiro Okuyama trabajó con ratones para activar células de engramas vinculadas al recuerdo del encuentro con otro ratón, el animal reaccionó como si un ratón nuevo le fuera familiar.

Estos estudios han fascinado al público con la sugerencia de que nuestros recuerdos son maleables, pero Tonegawa señala que traducir los experimentos con roedores en resultados humanos aún está lejos. Esperamos que lo que hagamos con los estudios en animales sea útil para futuras terapias, dice. Pero estimular de forma segura las células y los circuitos del cerebro humano con tanta precisión todavía no es posible.

En cambio, se ha centrado en varias preguntas que han surgido de esta investigación. Está explorando la relación entre el hipocampo y otras áreas del cerebro, continúa desentrañando el papel de la emoción en la memoria e investiga cómo recordamos secuencias de eventos pasados.

Tonegawa, quien dirige el Centro RIKEN-MIT para Genética de Circuitos Neurales y el Instituto de Ciencias del Cerebro RIKEN en Japón, recientemente redujo el tamaño de su laboratorio y dice que puede realizar menos proyectos exploratorios que a menudo han llevado su investigación en nuevas direcciones. Sus intereses se han reducido, dice, a raíz de una tragedia personal: el suicidio de su hijo Satto, un estudiante universitario del MIT, en 2011. Pero su enfoque permanente en su trabajo científico lo ha ayudado a sobrellevar su dolor.

Mientras esté vivo y tenga energía, me gustaría continuar, dice, pero agrega con una risita: Creo que me quedaré con la memoria.

Nota: Esta historia fue modificada el 16 de noviembre de 2016.

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