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¿Puede el ARN activar los genes?
Esta semana, más de 700 científicos han acudido en masa a la estación de esquí de Keystone, Colorado, durante cinco días. Pero no es la nieve lo que los ha unido. Más bien, es algo que encuentran mucho más emocionante: ARN, un primo diminuto del ADN que puede ser la clave para desarrollar terapias genéticas para una amplia gama de enfermedades, como el cáncer, las enfermedades neurológicas y respiratorias y el VIH.
El profesor de farmacología David Corey, la estudiante de posgrado Rosalyn Ram y la profesora asistente de farmacología Bethany Janowski han activado ciertos genes en células cultivadas utilizando hebras de ARN. El ARN perturba la mezcla de proteínas que rodean al ADN cromosómico, proteínas que controlan si los genes están activados o desactivados. La nueva técnica podría conducir a terapias para condiciones en las que la activación de un gen ayudaría a aliviar la enfermedad.
Hace casi ocho años, los investigadores Craig Mello, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, y Andrew Fire, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford, descubrieron que el ARN juega un papel crucial en la regulación de la expresión genética: la capacidad de desactivar genes. Ganaron un premio Nobel por su trabajo en 2006 identificando el mecanismo de un proceso llamado interferencia de ARN, o ARNi. Descubrieron que el ARN impide que un gen transmita su mensaje a las proteínas, esencialmente apagando ese gen. Desde entonces, científicos de todo el mundo han tenido la idea de encontrar formas para que el ARNi apague una variedad de genes, en particular, los que causan enfermedades. Es el papel del ARN en la desactivación de genes lo que domina las charlas en la conferencia de esta semana, titulada ARNi para la validación de objetivos y como terapéutico.
Sin embargo, no se sabe mucho sobre el papel del ARN, si lo hay, en la transformación de genes sobre . Es un fenómeno que los investigadores Bethany Janowski y David Corey tropecé hace un par de años, casi por accidente. Su estudio, publicado en Naturaleza Biologia quimica , proporciona evidencia de la activación genética del ARN, y presentaron sus hallazgos en la conferencia de esta semana.
En 2005, Janowski y Corey, ambos del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, estaban estudiando los efectos del ARN en la desactivación de ciertos genes relacionados con el cáncer de mama. Específicamente, encontraron que la inyección de cadenas de ARN en cultivos de células humanas de cáncer de mama con altos niveles de receptores de progesterona inhibía el gen que controlaba ese receptor. (Se ha descubierto que los niveles variables de la hormona progesterona afectan el crecimiento de las células cancerosas). Como resultado, el equipo observó un nivel reducido de producción de progesterona.
Después de una mirada más cercana, Janowski y Corey también encontraron que una pequeña cantidad de cadenas de ARN tenían el efecto opuesto, provocando un ligero aumento en la activación de genes, un efecto que no esperaban. Investigando más, aislaron las hebras de ARN activador y luego las inyectaron en un cultivo de células cancerosas con niveles bajos de receptores de progesterona. El resultado: el ARN en realidad aumentó la expresión génica de estos receptores, estimulando al gen para que produzca más progesterona.
Realmente va en contra del dogma que existe, dice Janowski, profesor asistente de farmacología y autor principal del estudio. La idea de que el ARN puede ser un regulador importante es algo a lo que la gente tiene que acostumbrarse. Pero a nivel biológico, tiene mucho sentido. Si el ARN puede silenciar, debería poder encenderse.
La capacidad de activar y desactivar genes puede tener importantes implicaciones para el tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, el desarrollo de cáncer puede deberse en parte a mutaciones en genes que controlan el crecimiento celular. El cuerpo contiene genes que son supresores de tumores naturales. Las mutaciones que silencian estos genes pueden resultar en un crecimiento incontrolado del cáncer. Janowski y Corey creen que encontrar una manera de volver a activar estos genes puede detener el crecimiento de células tumorales.
Sin embargo, dicen que no está claro exactamente cómo funciona el interruptor genético del ARN. En sus experimentos, los investigadores inyectaron ARN directamente en las células cancerosas, donde interactuó con genes específicos para activarlos. Janowski dice que este puede ser un método más directo en comparación con las técnicas convencionales de ARNi, en las que los científicos inyectan cadenas de ARN fuera de una célula para bloquear el ARN mensajero, una molécula intermedia que entrega información genética de una célula a las proteínas circundantes que actúan según las instrucciones de un gen.
Es más fácil apagar algo actuando como un obstáculo para que la maquinaria de transcripción no pueda pasarlo, dice Janowski. Pero activarlo es más difícil de hacer.
Gordon Carmichael , profesor de genética y biología del desarrollo en el Centro de Salud de la Universidad de Connecticut, estudia el papel del ARN en la regulación de enfermedades. Si bien Carmichael no asistió a la conferencia, está familiarizado con el trabajo del equipo y dice que la investigación es interesante, aunque desconcertante. Surge la pregunta de si los efectos observados son generales y, de ser así, ¿cuán generales? él dice. Parece haber pocos genes que puedan regularse de esta manera.
En estudios futuros, Janowski y Corey planean explorar el mecanismo exacto del potencial de activación genética del ARN. También explorarán el efecto del ARN para activar una variedad de genes, incluidos los genes supresores de tumores, y esperan eventualmente experimentar con modelos animales. Sin embargo, Janowski reconoce que el trabajo del equipo y sus conclusiones son preliminares.
Phillip Sharp , Profesor del MIT e investigador del cáncer ganador del Premio Nobel, aconseja un enfoque de esperar y ver qué pasa. Hablando desde el Conferencia RNAi En Colorado, Sharp dice que puede pasar un tiempo antes de que el interruptor de activación genética del ARN esté tan científicamente confirmado como su interruptor de desactivación. Tendrá que haber mucho trabajo adicional antes de poder juzgar la importancia de este hallazgo, dice.
El equipo de la Universidad de Texas, mientras tanto, es optimista. Cualquier cosa nueva será una prueba de tiempo, dice Janowski. La gente está bastante abierta a nuevas ideas, pero debido a que esto ha estado tan arraigado, a la gente le llevará un tiempo manejarlo.