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Primer fármaco demostrado para prolongar la vida útil en mamíferos
Un fármaco derivado de bacterias en el suelo de la Isla de Pascua puede prolongar sustancialmente la vida útil de los ratones, según un estudio publicado en línea hoy en Naturaleza . El fármaco, llamado rapamicina, es el primer agente farmacológico que se ha demostrado que mejora la longevidad en un mamífero y funciona cuando se administra al comienzo de la vida. Antes de esta investigación, las únicas formas de aumentar la esperanza de vida de los roedores eran mediante la ingeniería genética o la restricción calórica, una dieta nutricionalmente completa pero muy baja en calorías.
La rapamicina es un compuesto antifúngico ya aprobado por la FDA como terapia inmunosupresora para ayudar a prevenir el rechazo de órganos en pacientes trasplantados. Actualmente se está probando en ensayos clínicos para detectar posibles efectos anticancerígenos.
Anteriormente se había demostrado que el fármaco prolongaba la vida útil de los invertebrados. [Este estudio es] emocionante porque muestra que es factible hacer esto en un mamífero, dice David Sinclair , codirector de los Laboratorios Paul F. Glenn para los Mecanismos Biológicos del Envejecimiento en la Escuela de Medicina de Harvard, que no participó en el estudio. Quizás dentro de 20 años veremos este estudio como un hito que señaló el camino hacia los medicamentos del futuro.
En el nuevo estudio, los investigadores encontraron que la rapamicina administrada a ratones como complemento alimenticio a partir de los 20 meses de edad, el equivalente a 60 años en humanos, extendió la esperanza de vida promedio en un 9 por ciento en los machos y en un 13 por ciento en las hembras. Es particularmente emocionante porque funciona tan tarde en la vida para extender la vida útil, dice Sinclair. Es sorprendente el hecho de que pueda administrar un medicamento después de los 20 meses de edad en un ratón y aún así ver una extensión de la vida útil.
Los resultados se combinaron a partir de tres estudios independientes: en el Laboratorio Jackson, en Bar Harbor, ME; el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas, en San Antonio; y la Universidad de Michigan, en Ann Arbor, y coordinada por el Instituto Nacional de Envejecimiento Programa de pruebas de intervenciones (ITP). La rapamicina es la primera historia de éxito que surge del ITP, que evalúa sistemáticamente la eficacia de los candidatos a fármacos antienvejecimiento en ratones.
Los expertos creen que es posible que la rapamicina pueda acceder a una de las mismas vías bioquímicas que la restricción de calorías, una intervención que se sabe desde hace mucho tiempo que hace que los ratones vivan más tiempo. Si bien el fármaco no fue tan eficaz como una dieta limitada iniciada en una etapa temprana de la vida, fue mucho más potente que una dieta limitada iniciada a la misma edad avanzada. En estudios en curso, los investigadores están probando diferentes dosis en un rango de edades iniciales; en última instancia, una combinación óptima puede resultar más potente que la restricción de calorías.
Tropezar con la eficacia tardía de la rapamicina fue un feliz accidente. Originalmente, la terapia debía comenzar a los cuatro meses de edad, pero la cantidad de rapamicina necesaria para mantener los niveles terapéuticos en sangre resultó ser prohibitivamente cara. Cuando los investigadores idearon una solución, microencapsulando el fármaco en una capa de polímero que solo se desintegra en el intestino, los ratones eran mucho mayores.
El equipo de investigación decidió seguir adelante con el estudio de todos modos, porque si hubiera un efecto con la administración tardía, sería particularmente relevante para los humanos. Iniciar un tratamiento en humanos temprano en la vida sería menos práctico y expondría a los pacientes a efectos secundarios durante más tiempo, dice David Harrison , investigador principal de la parte del estudio del Laboratorio Jackson. (Debido a que el medicamento inhibe el sistema inmunológico, los pacientes que lo toman son más susceptibles a infecciones peligrosas).
Además de apuntar a animales más viejos, el estudio también es inusual por el uso de una población de ratones genéticamente diversa. La mayoría de los estudios de envejecimiento utilizan cepas consanguíneas, con las que es más fácil trabajar en el laboratorio. Harrison dice que una población de estudio genéticamente heterogénea descarta la posibilidad de tratar accidentalmente una enfermedad específica que prevalece en la cepa endogámica que se está utilizando. Al igual que los humanos, los ratones utilizados en el estudio tienen una amplia variedad de susceptibilidad a las diversas enfermedades del envejecimiento. Dado que los efectos de prolongación de la vida útil se observaron en toda la población del estudio, dice Harrison, la rapamicina debe estar alterando algún mecanismo fundamental de envejecimiento que impulsa una amplia gama de defectos relacionados con la edad.
Las personas que estudian la biología del envejecimiento sienten que para lidiar con las enfermedades del envejecimiento, es mucho más eficiente enfocarse en los mecanismos subyacentes, en lugar de enfocarse en enfermedades cardíacas o cáncer o diabetes o Alzheimer o Parkinson por separado, dice Harrison. Si pudiéramos alterar los mecanismos subyacentes del envejecimiento, todas estas cosas se pospondrían.
Queda por ver exactamente cuál podría ser el mecanismo de la rapamicina, dice Harrison. El fármaco inhibe una proteína llamada diana de rapamicina (TOR). Normalmente, TOR ayuda a las células a fabricar nuevas proteínas y dificulta la destrucción de las que funcionan mal. Si bien se sabe que estos procesos están involucrados en el envejecimiento de las moscas de la fruta, los gusanos nematodos y la levadura, el papel preciso de TOR en la regulación de la duración de la vida aún no está claro.
Es prometedor saber que TOR también participa en el envejecimiento del ratón, porque significa que el mecanismo es relevante en los cuatro organismos modelo más utilizados para estudiar el proceso de envejecimiento, dice Matt Kaeberlein , profesor de patología en la Universidad de Washington y coautor de un comentario que acompaña al nuevo estudio. El hecho de que se haya conservado a lo largo de esa gran distancia evolutiva hace que sea una posibilidad intrigante que la señalización de TOR tenga efectos similares en las personas, dice.
Descubrir con precisión cómo la señalización de TOR está relacionada con la duración de la vida podría revelar nuevos objetivos para posibles fármacos antienvejecimiento. Al concentrarse en una parte diferente de la vía TOR, los medicamentos futuros pueden evitar algunos de los efectos secundarios preocupantes de la rapamicina.
Los autores advierten que todavía no está claro si la rapamicina tendrá efectos similares para mejorar la duración de la vida en humanos y que debido a sus toxicidades conocidas, como infecciones fúngicas y neumonía, la población en general no debe tomar el fármaco como tal. de fuente universal de la juventud.
Un objetivo más realista, dice Kaeberlein, es investigar si puede tratar trastornos específicos relacionados con la edad, como en los varios ensayos de cáncer en curso, por ejemplo. Los estudios también han sugerido que interferir con la vía de señalización de TOR podría retrasar la progresión de la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Alzheimer y la diabetes. Siendo realistas, dice Kaeberlein, creo que lo que la mayoría de nosotros estamos esperando, y sobre lo que somos algo optimistas, es la idea de que es posible que pueda obtener una década adicional, posiblemente dos décadas adicionales, de salud relativamente buena.