Porque hacemos lo que hacemos

Gran parte de nuestra salud y felicidad tiene su origen en nuestros propios comportamientos: si hacemos ejercicio y comemos bien, si hacemos elecciones como optimistas o pesimistas, si nos mantenemos motivados para alcanzar nuestras metas o si nos mantenemos en el status quo. Pero incluso las mejores intenciones conscientes no siempre se traducen en el comportamiento que queremos. Cada vez más, los neurocientíficos están empezando a ver, e incluso a manipular, la actividad cerebral responsable de convertir los pensamientos y sentimientos en acciones. Este trabajo plantea la tentadora posibilidad de que podamos encontrar terapias más precisas para afecciones como los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad, las conductas compulsivas y la adicción.

La profesora del Instituto Ann Graybiel, PhD '71, está a la vanguardia de esta investigación, habiendo dedicado gran parte de su carrera ahora en su quinta década a comprender un conjunto aparentemente humilde de estructuras cerebrales llamado ganglios basales. Una vez conocida solo por ayudar a controlar el movimiento, ahora se cree que esta región profunda dentro del cerebro juega un papel fundamental en cómo aprendemos, procesamos emociones, tomamos decisiones y adoptamos hábitos. Y ese cambio de pensamiento se debe en gran parte a la investigación realizada en el laboratorio de Graybiel.

Su trabajo ya ha aportado conocimientos sobre los patrones de actividad cerebral asociados con los trastornos del movimiento y las enfermedades psiquiátricas. Estudios recientes que utilizan la luz para controlar las células cerebrales individuales, por ejemplo, muestran cómo apagar parte de esta actividad puede controlar la formación de hábitos o la toma de decisiones pesimistas. Aunque esta técnica, conocida como optogenética, sigue siendo solo una herramienta de investigación, está convencida de que estos avances tecnológicos son prometedores terapéuticos, y que aprender sobre estos patrones profundos en el cerebro también será importante para todos los que se pregunten: ¿Qué me impulsa a hacer qué? ¿Hago?

Esto es realmente importante para la vida cotidiana, y es realmente importante a nivel social y social, dice Graybiel, investigador del Instituto McGovern de Investigación del Cerebro del MIT y miembro del Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas. Los seres humanos necesitamos comprender todo esto sobre nosotros mismos.

Una nueva arquitectura cerebral
El estudio del cerebro se ha visto obstaculizado durante mucho tiempo por la escasez de las técnicas disponibles para abordar grandes preguntas sobre la naturaleza de los pensamientos, los recuerdos y las decisiones. Hoy, el campo está disfrutando de un renacimiento impulsado por tecnologías que ofrecen nuevas formas de estudiar los patrones de comunicación entre células y regiones del cerebro. Está produciendo algunos avances sorprendentes en la capacidad de manipular comportamientos complejos. Los primeros conocimientos fundamentales de Graybiel sobre la arquitectura básica del cerebro estuvieron entre los que sentaron las bases para estos avances.

Graybiel nació en Boston en 1942 pero se crió en Pensacola, Florida, donde las niñas de noveno grado de su época estudiaron costura pero no ciencias. Después de un internado en Washington, D.C., estudió química y biología en Harvard y se dirigió al MIT, cuyo departamento de psicología, dirigido por Hans-Lukas Teuber, fue un imán para los pioneros en el campo de la neurociencia.

Para entonces, a fines de la década de 1960, los científicos estaban realizando experimentos emblemáticos que comenzaron a trazar un mapa de cómo se organizaban en el cerebro los sistemas que gobiernan la visión y el tacto. Había muy pocas técnicas para estudiar el cerebro, dice Graybiel, pero fue un momento muy emocionante. Los científicos estaban comenzando a medir señales eléctricas en las células cerebrales de los animales para mapear la organización de la neocorteza, la corteza exterior plegada del cerebro que es el asiento de funciones superiores como la percepción y el pensamiento consciente.

Cuando se unió a la facultad del MIT dos años después de recibir su doctorado en 1971, Graybiel se especializó en estudiar la anatomía del cerebro. Estaba bien equipada para esa tarea gracias a su entrenamiento con el gran neuroanatomista Walle Nauta, quien desarrolló tinciones especiales que podrían aplicarse al tejido cerebral humano o animal para rastrear cómo se conectaban las fibras cerebrales. Fue un trabajo estéticamente agradable, dice. El cerebro resulta ser muy hermoso. No es necesario que lo sea, pero es extraordinariamente hermoso.

La mayoría de las tinciones fueron diseñadas para mostrar las propiedades físicas de las células, pero Graybiel desarrolló tinciones novedosas que revelaron la ubicación de las sustancias químicas que las células utilizan para comunicarse, creando un mapa de la actividad química.

Esta estrategia resultó ser útil para exponer la organización del cerebro. En algunas áreas, esa organización había sido fácil de ver: el neocórtex era fascinante, por ejemplo, porque contenía un pastel de capas de neuronas ordenadas con precisión que insinuaban la complejidad de sus funciones. Pero otras regiones parecían caóticas a primera vista. Es simplemente fabuloso, dice Graybiel sobre el neocórtex. Luego miras debajo de eso, y hay una enorme bola de neuronas que aparentemente no están organizadas con elegancia; tiene un aspecto muy humilde, pero es enorme. Esta masa gigante de tejido cerebral era el cuerpo estriado, parte de los ganglios basales, que se consideraba un área más primitiva del cerebro.

Sin embargo, cuando aplicó sus tinciones químicas a la masa aparentemente homogénea del cuerpo estriado, de repente apareció un principio organizador. Las células del cuerpo estriado se organizaron en compartimentos químicamente distintos, que Graybiel denominó estriosomas. Esta información reveló una nueva forma de comprender la anatomía del cerebro: a través de la química en lugar de la forma u orientación de las células. Paul Glimcher, neurobiólogo de la Universidad de Nueva York que se ha inspirado en su trabajo, dice que la exploración de Graybiel de la estructura del cuerpo estriado es el último de los heroicos proyectos neuroanatómicos de la anatomía cerebral clásica.

Descifrando un mosaico
El cuerpo estriado resultó ser mucho más interesante de lo que la gente pensaba, y Graybiel ha pasado su carrera buscando comprenderlo y los circuitos neuronales para los que sirve como centro. Cuando comenzó su investigación, se sabía que el cuerpo estriado estaba involucrado en trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson, que es causada por la muerte de las células cerebrales que suministran dopamina a esa parte del cerebro. Desde entonces, se ha relacionado con una fascinante variedad de funciones cerebrales, que incluyen motivación, recompensa, formación de hábitos y toma de decisiones.

Para Graybiel, la organización que descubrió en el cuerpo estriado es la clave para comprender cómo funciona. Si pudieras imaginar el mosaico más hermoso ... así es el cuerpo estriado, dice ella, solo que está en 3-D. Los mosaicos de este mosaico son estriosomas químicamente distintos. Los estriosomas individuales y las matrices de células que los rodean parecen formar grupos separados de mosaicos o módulos conectados a distintas partes del cerebro.

Está claro que el cuerpo estriado contiene centros de información que conectan áreas ubicadas por encima de él, en el neocórtex, con regiones que se encuentran debajo de él, que gobiernan las emociones y el estado de ánimo. En los últimos años, el laboratorio de Graybiel ha producido hallazgos clave que iluminan la comunicación entre estas regiones y el papel que desempeña esta comunicación en la determinación del comportamiento. Ella cree que la arquitectura modular del cuerpo estriado es una forma muy diferente de organizar la información de la que se ve en la corteza en capas. Ha llegado a verlo como un dispositivo de aprendizaje: recopila información de otras regiones del cerebro para que podamos aprender a elegir rápidamente qué comportamientos llevar a cabo, actuando finalmente de forma instintiva.

Algunas partes del cuerpo estriado están involucradas en el aprendizaje, la planificación, la anticipación de recompensas y la realización de juicios de valor sobre si algo es positivo o negativo. Otras partes nos permiten formar hábitos. Estos parecen involucrar un tipo diferente de funcionamiento cerebral, en el que no estamos anticipando y juzgando activamente, sino ejecutando automáticamente un guión aprendido previamente.

Los estudios en el laboratorio de Graybiel exploran ambos procesos y cómo interactúan. Uno, dirigido por el científico Ken-ichi Amemori, investigó un área de la corteza que parece comunicarse con el cuerpo estriado y está asociada con la ansiedad y la depresión. Cuando los animales enfrentaban una tarea que producía combinaciones de resultados negativos y positivos (una bocanada de aire molesta y una recompensa de comida), estimular esa área los hacía más propensos a evitar el resultado negativo incluso si significaba perder la recompensa, lo que refleja una tendencia. para tomar decisiones pesimistas. Los investigadores pudieron bloquear esta tendencia con un fármaco contra la ansiedad. Amemori investigar sugiere que un circuito cerebral independiente gobierna esta toma de decisiones pesimista, y ahora está investigando un circuito diferente que puede controlar las decisiones tomadas en el supuesto de un resultado positivo, desafiando la visión convencional de que evaluar costos y beneficios es un solo proceso unificado.

Graybiel cree que tales hallazgos podrían identificar circuitos cerebrales que manejan decisiones altamente emocionales que dependen de juicios sobre si un resultado será bueno o malo. Muchas de nuestras vidas emocionales son muy ricas, pero tenemos que tomar decisiones que a veces son decisiones de 'sentirlo en tu instinto', dice. En otras palabras, las emociones y percepciones complejas deben fusionarse en un simple sí o no. Quiere comprender qué motiva esta toma de decisiones y por qué esta evaluación emocional sale mal en ciertos trastornos psiquiátricos.

Otro estudio reveló el papel que juega la dopamina en anticipar qué tan lejos estamos de las recompensas distantes. Al examinar ratas corriendo por un laberinto, el estudiante de posgrado Mark Howe, PhD ’13, descubrió que la cantidad de dopamina liberada en el cuerpo estriado aumentaba lentamente a medida que las ratas se acercaban a su objetivo. Estas rampas de dopamina eran más pronunciadas cuando se esperaba una recompensa mayor o cuando la meta estaba más lejos; pueden ayudar a mantener la motivación para alcanzar una meta.

De las decisiones a los hábitos
Las metas, las motivaciones y los valores nos ayudan a elegir comportamientos, pero los comportamientos habituales son fundamentalmente diferentes. Las primeras veces que una persona fuma un cigarrillo, dice Graybiel, todo es muy volitivo: lo están probando. Pero si se convierte en un hábito, cada paso que se da al fumar (sacar el cigarrillo de su paquete, encenderlo e inhalarlo) se arraiga. Incluso si realmente no quieres, es difícil no hacerlo, dice.

El mismo fenómeno ocurre en animales de laboratorio. Su equipo entrena ratas para que corran un laberinto simple en forma de T, recompensándolas cuando giran hacia la derecha o hacia la izquierda en respuesta a uno de los dos tonos audibles. Con el tiempo, la actividad se vuelve habitual: las ratas siguen girando hacia la derecha o hacia la izquierda incluso si la recompensa se les quita o se vuelve desagradable (la golosina de chocolate que normalmente les da la bienvenida está mezclada con una sustancia química de mal sabor). Cuando las ratas aprenden por primera vez el laberinto, las neuronas del cuerpo estriado se activan durante la carrera. Pero a medida que la ruta se vuelve habitual, el patrón cambia y la actividad neuronal aumenta principalmente al principio y al final de la tarea. Esta sugiere que los hábitos son secuencias vinculadas de comportamientos, almacenados como fragmentos de fácil acceso que se pueden realizar sin pensar en cada paso.

El laboratorio de Graybiel también ha estado a la vanguardia de la investigación que utiliza la optogenética para estudiar comportamientos complejos. Con esta técnica, los científicos pueden usar la exposición a la luz para apagar con precisión o estimular partes del cerebro en animales que se mueven libremente, abriendo nuevas formas de estudiar el comportamiento. Como postdoctorado, Kyle Smith, quien ahora es profesor asistente en Dartmouth College, dirigió una investigación que muestra que podría romper el hábito de correr laberintos en ratas si apagaba una parte del cerebro llamada corteza infralímbica, una de las áreas de la corteza que habla con el cuerpo estriado, mientras corren las ratas. El estudio sugiere que incluso las tareas más automáticas están bajo el control inmediato de los centros de toma de decisiones del cerebro. Una mas reciente estudio por Smith y Graybiel encontraron que cerrar la corteza infralímbica puede evitar que las ratas adopten un hábito en primer lugar.

A estudio que Graybiel y sus colegas publicaron el año pasado en Science analiza el lado negativo de la formación de hábitos: los comportamientos compulsivos. Un equipo dirigido por el postdoctorado Eric Burguière estudió un modelo animal de trastorno obsesivo compulsivo utilizando ratones diseñados para carecer de un gen involucrado en la comunicación celular en el cuerpo estriado. Al seguir repetidamente un tono con una gota de agua en la cara, lo que hace que los ratones se acicalen por reflejo, condicionaron a los ratones a acicalarse cada vez que escucharon el tono. Tanto los ratones modificados como los normales adoptaron el hábito de acicalarse después del tono, pero los ratones normales aprendieron a esperar hasta que la gota de agua realmente golpeara, mientras que los ratones compulsivos se acicalaban tan pronto como la escuchaban. Cuando los investigadores utilizaron la optogenética para silenciar las células sensibles a la luz en la corteza que se comunican con el cuerpo estriado, los ratones con TOC dejaron de acicalarse compulsivamente, ahorrando esfuerzos hasta que la gota de agua los tocó.

Ahora, dice Graybiel, queremos saber qué es lo que inicia este proceso de volverse repetitivo. Ella cree que será posible desarrollar nuevas formas de tratar los trastornos en estos sistemas cerebrales. Por ejemplo, los dispositivos que se usan actualmente para la estimulación cerebral profunda podrían refinarse y combinarse con dispositivos que liberan drogas, o podría usarse un enfoque como la optogenética para modular de manera segura circuitos cerebrales específicos.

Una agenda ambiciosa
Graybiel ha recibido los máximos honores de la ciencia, incluida la Medalla Nacional de Ciencia de 2001, el premio de ciencia y tecnología más importante del país, y compartió el Premio Kavli de Neurociencia de 2012. En 2002, recibió el premio James R. Killian Faculty Achievement Award del MIT, que reconoce los logros profesionales extraordinarios de los miembros de la facultad. También ha sido reconocida por su investigación sobre la enfermedad de Parkinson; entre otras distinciones, fue nombrada profesora Harold S. Diamond por la National Parkinson Foundation en 2006.

Décadas después de sus descubrimientos fundamentales sobre la anatomía del cerebro, ahora se encuentra a la vanguardia de la investigación que vincula la actividad cerebral con el comportamiento. Ha buscado colaboradores como Karl Deisseroth, un bioingeniero de la Universidad de Stanford que fue pionero en la optogenética, para dominar nuevas herramientas. Deisseroth dice que sus estudios sobre el uso de la optogenética para estudiar el comportamiento son un hito y ayudan a definir el campo.

La mayoría de los laboratorios se especializan en un conjunto limitado de técnicas: algunos usan biología molecular y genética, algunos usan imágenes, algunos analizan ondas cerebrales, otros registran señales eléctricas en el cerebro. Graybiel y sus colegas han hecho todo esto mientras persiguen una gama excepcionalmente diversa de proyectos de investigación. Ella siempre se está reinventando a sí misma, dice Glimcher de NYU. Su incursión en la fisiología animal, que vincula la actividad cerebral con comportamientos específicos, es extraordinariamente ambiciosa para alguien en la mitad de su carrera, dice; es una disciplina tremendamente dura que requiere albergar animales y entrenarlos para realizar tareas complejas, diseñar dispositivos de grabación eléctrica altamente sensibles y analizar montones de datos. Pero Graybiel, agrega riendo, simplemente no es una persona normal.

La ambición de Graybiel es una fuerza impulsora en su gran y activo laboratorio, pero también es conocida por su calidez con los pies en la tierra. Glimcher recuerda la primera vez que fue incluido como un igual a Graybiel y varios otros pesos pesados ​​en un programa de conferencia de neurociencia, aunque era más joven y se sentía un poco como una banda de calentamiento. Los otros oradores, dice, se mostraron reservados, pero ella le puso la mano en el brazo y dijo: Me encantan tus trabajos. Sentémonos juntos a la hora del almuerzo y hablemos de neurociencia.

Si bien su trabajo anterior al estudiar la belleza y la lógica de la anatomía del cerebro fue satisfactorio, lo que más la emociona es la perspectiva de ayudar realmente a las personas. (Ese tipo de trabajo parece ser hereditario: su padre era cardiólogo y científico investigador, y su hermano también es médico). tener una influencia útil bastante directa en la clínica, dice. A colaboración entre su laboratorio e investigadores de Nueva Zelanda y Japón, por ejemplo, encontraron en un estudio post mortem que los cerebros de las personas con la enfermedad de Huntington que sufrían trastornos del estado de ánimo tienen una degeneración inusualmente grave en sus estriosomas, lo que sugiere una relación directa entre estas estructuras y la regulación del estado de ánimo. . Y desenredar los diferentes pasos de la formación de hábitos podría conducir a nuevas formas de tratar el TOC o los comportamientos compulsivos que a veces acompañan al autismo.

Aunque tiene más laureles en los que descansar, Graybiel está más inclinada a mirar hacia adelante. Parte de mi tiempo estoy pensando en lo que estamos haciendo ahora, pero parte de mi tiempo pienso, 'Oh, podríamos hacer esto', dice. Siento que nos estamos poniendo en marcha.

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