Por qué el artículo sobre los bebés CRISPR se mantuvo en secreto durante tanto tiempo

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Más de un año después del nacimiento en China de las gemelas conocidas como Lulu y Nana, las primeras bebés editadas genéticamente del mundo, el asunto sigue envuelto en secreto. Investigadores y universidades estadounidenses han brindado relatos incompletos o equívocos de su participación con He Jiankui, el biofísico chino que usó CRISPR para realizar cambios en el ADN de las niñas cuando aún eran embriones. En China, si distribuye una noticia a WeChat preguntando qué pasó con los gemelos, los censores estatales emitirán un aviso de eliminación.

No se da ninguna razón. No es posible apelar.

El silencio no ha servido solo para ocultar lo que realmente pasó con las chicas. Está ocultando los propios hechos científicos. A fines del año pasado, los manuscritos escritos por He que describen la creación de los gemelos fueron considerados para su publicación por al menos dos revistas sumamente influyentes: Nature y JAMA, la Revista de la Asociación Médica Estadounidense. Ninguno ha publicado su obra.

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La razón no es sólo que el proyecto de He pisoteó las reglas éticas. Otro obstáculo importante para un relato completo es que no se ha visto ni oído hablar de Él durante meses. No llegó a su pueblo natal para el Año Nuevo chino en febrero, nos dijo su padre. Su laboratorio y datos, según un informante, fueron incautados por las autoridades chinas en diciembre pasado, y su equipo original de 10 se ha dispersado a los cuatro vientos. Un colaborador estadounidense, Michael Deem de la Universidad Rice, es objeto de una investigación de esa institución; no ha llegado a ninguna conclusión pública ni ha revelado ningún hallazgo. Por lo tanto, es posible que no haya nadie que pueda responder preguntas, ampliar los datos o realizar experimentos de seguimiento, como suele exigir la revisión científica de una revista.

Aunque la reacción a los bebés CRISPR fue abrumadoramente negativa, el futuro que revelan los manuscritos inéditos, un futuro de humanos genéticamente modificados, está llegando más rápido de lo que mucha gente cree. Las técnicas de escritura del genoma están mejorando a un ritmo vertiginoso. Los investigadores selectos siguen interesados ​​en emplearlos en embriones humanos, tentados por la posibilidad de prevenir enfermedades o mejorar la herencia. El temor es que lo vuelvan a hacer en secreto, en algún otro país con poca supervisión, y repita los errores de He.

Hoy, MIT Technology Review informa extractos del manuscrito inédito de He por primera vez.

Hoy, MIT Technology Review informa extractos del manuscrito inédito de He sobre la creación de los gemelos por primera vez. Puede leer esos extractos aquí, junto con los comentarios de expertos médicos y legales sobre por qué creen que la investigación de He tenía fallas graves. En otro artículo, Kiran Musunuru, especialista en edición de genes de la Universidad de Pensilvania, argumenta que estos defectos son precisamente la razón por la cual el contenido del artículo de He debe hacerse público.

Y en esta historia, rastreamos el viaje del manuscrito y los dilemas éticos y legales que lo han mantenido fuera de la vista del público.

El intento de publicar en Nature

Cerca del amanecer de la mañana del 26 de noviembre de 2018, en China, He Jiankui estaba a punto de despertar en medio de una pesadilla. Se iba a filtrar una noticia sobre un plan secreto que había seguido durante dos años para crear los primeros bebés editados genéticamente. Habían nacido el mes anterior y él había preparado un manuscrito científico, titulado Nacimiento de gemelos después de la edición del genoma para la resistencia al VIH. Mientras dormía, podría haber soñado con brindar por un examen médico y ver su nombre en un papel que, dentro de décadas, todavía estaría recopilando citas.

Las gemelas, que recibieron los seudónimos de Lulu y Nana, se desarrollaron a partir de embriones alterados con la herramienta de edición de genes llamada CRISPR. Las ediciones estaban destinadas a desactivar un gen llamado CCR5 , un cambio que teóricamente podría hacer que las niñas fueran resistentes al VIH. Después de su nacimiento, tenía motivos para dar a conocer públicamente lo que pensaba que era un gran éxito, pero a algunos de sus asociados les preocupaba que se estuviera moviendo demasiado rápido y trataron de que aminorara la velocidad. Según una fuente con conocimiento de los eventos, un asesor estadounidense, Stephen Quake de la Universidad de Stanford, le dijo a He que intentara publicar en Nature, en cierta medida la revista más importante del mundo, donde Quake ofreció contactos. Quake no respondió a una solicitud de comentarios.

¿De verdad quieres esto? ‘Estimado Dr. Mengele, Gracias por su envío. Su artículo estará en línea en breve.’ '

Aproximadamente el 19 de noviembre, una semana antes de una importante cumbre de edición del genoma en Hong Kong donde He planeaba hablar, el equipo chino había enviado su investigación a Nature para su revisión. La publicación en la revista daría fe de la calidad y la importancia del trabajo, incluso si el proceso de revisión por pares significaba que no aparecería hasta dentro de varios meses. Durante ese tiempo, los agujeros restantes en la ciencia podrían taparse. Algunas de esas brechas eran significativas: todavía no podía descartar por completo la posibilidad de que hubiera introducido errores, o cambios fuera de lugar, en el ADN de los gemelos. Demostrar que no lo había hecho llevaría tiempo.

Mientras tanto, proporcionó copias de sus manuscritos a Associated Press y permitió que sus fotógrafos entraran en su laboratorio. La agencia de noticias distribuyó copias, bajo estricta confidencialidad, a al menos tres investigadores estadounidenses de alto nivel para recopilar sus reacciones para una eventual historia.

Uno de ellos fue Musunuru, el especialista en edición de genes cuyo artículo de opinión también hemos publicado. Estaba horrorizado por lo que vio. Musunuru sintió que había evidencia en los datos de que la edición había salido mal, y en formas que el artículo sobre los gemelos no reconoció. Ese jueves, Día de Acción de Gracias, sus amigos y familiares se preguntaron qué le pasaba; se excusó, ya que la noticia aún no era pública.

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Nature, según tres personas, inicialmente concluyó que valía la pena enviar la investigación para su revisión por pares. (Un portavoz de Nature se negó a comentar, citando el proceso confidencial de las presentaciones). Pero fueron los esfuerzos de He por salpicar sus i para la publicación lo que hizo tropezar sus planes. Las políticas de Nature requieren que antes de que los autores envíen un manuscrito, registren cualquier ensayo clínico en humanos en un depósito público. El 8 de noviembre, He publicó retroactivamente una descripción del ensayo, su aprobación ética y datos genéticos clave de los gemelos en el Registro de Ensayos Clínicos de China, un catálogo en línea de ensayos en curso. MIT Technology Review encontró los documentos y publicó una historia, titulada Exclusivo: los científicos chinos están creando bebés CRISPR, el 25 de noviembre. Describía un intento de crear personas inmunes al VIH, con embarazos de al menos seis meses.

Primero, debo disculparme. Esto se filtró inesperadamente.

Después de que publicamos la historia, se vio obligado a hacer públicas sus afirmaciones dramáticas casi de inmediato a través de una serie de Videos de Youtube ; AP también publicó el reporte detallado había estado trabajando. Anunció que las gemelas habían nacido y explicó sus motivos: el VIH está muy estigmatizado en China y creía que hacer que las personas fueran genéticamente inmunes desde el nacimiento ayudaría a detener la epidemia.

Una de las primeras noticias en los medios estatales chinos, luego eliminada, aclamó el proyecto como un gran éxito nacional. Pero las opiniones que llegaron durante las siguientes 24 horas fueron devastadoras. Uno de los héroes de He, Feng Zhang del MIT (quien creía que era el verdadero inventor de CRISPR), pidió rápidamente una moratoria sobre los bebés CRISPR, citando su profunda preocupación por la falta de transparencia en el juicio chino. Su institución de origen, la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur en Shenzhen, también se distanció y dijo que ni siquiera estaba al tanto de la investigación.

El 26 de noviembre, un lunes, los editores de Nature concluyeron que la presentación que habían recibido se había vuelto intocable y cancelaron su reseña. La razón que dieron, dijo una persona copiada en parte de la correspondencia, fue que la institución de origen de He había negado el conocimiento del trabajo. La naturaleza más tarde, en un editorial sin firmar , acusan a He de actuar de manera deshonesta y burlarse de las convenciones de seguridad y ética de la investigación, y se preguntan quién podría haberlo evitado dando la alarma.

Una oportunidad de salir a bolsa

Aunque rechazado por Nature, pronto tendría una oportunidad muy pública de mostrar su trabajo a otros científicos. El 28 de noviembre habló en la Segunda Cumbre Internacional sobre Edición del Genoma Humano en Hong Kong, ofreciendo conclusiones clave y mostrando datos extensos directamente de su manuscrito en pantalla. Caminó con cautela hacia el escenario y luego habló: Primero, debo disculparme. Estos resultados se filtraron inesperadamente”, dijo. Aunque, o quizás porque, para entonces lo llamaban el Frankenstein de China, seguir el protocolo científico estaba en su mente.

A diferencia de otros oradores, no entregó a los organizadores una copia de sus diapositivas, según las Academias Nacionales, que copatrocinaron la cumbre. Pero había casi dos millones de personas viendo en línea y equipos de filmación presentes también. Un conjunto de capturas de pantalla se convertiría rápidamente en la principal fuente de información para otros científicos que intentan comprender sus resultados.

Luego, huyendo del lugar preocupado por su seguridad, regresaría a Shenzhen. Mientras lo hacía, su equipo ya estaba explorando una nueva opción: colocar un borrador de su investigación en el servidor de preimpresión. bioRxiv , un sitio web de rápido crecimiento donde los investigadores publican su trabajo antes de la revisión por pares. Decenas de miles de científicos usan bioRxiv para recopilar comentarios, seleccionar laboratorios de la competencia o comunicar investigaciones rápidamente, sin esperar a que aparezcan en una revista.

A medida que avanzaba el día, Ryan Ferrell, un estadounidense que trabajaba con He en sus planes de relaciones públicas, envió correos electrónicos a los editores de bioRxiv. Ferrell quería saber si la investigación de He podría encontrar rápidamente un lugar allí. Sería una forma decisiva y rápida de hacer públicos los datos para que todos los vean, dejando que los expertos del mundo intervengan.

Pero los editores de bioRxiv dijeron que también podrían rechazar el trabajo si describía algo ilegal o poco ético. Le dijeron a Ferrell que necesitarían 48 horas para llegar a una decisión, pero nunca volvieron a saber de él.

A menudo, los primeros avances científicos se consideran poco éticos y luego, con el tiempo, eso cambia”.

Tienes que trazar una línea en alguna parte, Richard Sever, uno de los editores de bioRxiv, diría más tarde en Twitter. ¿De verdad quieres esto? ‘Estimado Dr. Mengele, Gracias por su envío. Su artículo estará en línea en breve”. Era una referencia al médico del campo de exterminio de Auschwitz, Josef Mengele, que buscó y asesinó a gemelos como parte de lo que consideraba una investigación científica. Algunas personas plantean la cuestión de la censura. Pero no queremos que [este] sea un lugar donde la gente pueda poner cosas que nadie más tocará, dice Sever.

En revisión en JAMA

Rápidamente desarrolló una nueva opción de publicación, una que no se había informado anteriormente. El 3 de diciembre, JAMA, una publicación propiedad de la asociación de médicos más grande de EE. UU., sometió a revisión un manuscrito sobre los gemelos. Según una fuente, JAMA solicitó activamente el manuscrito bomba.

En el editor en jefe de JAMA, Howard Bauchner, pediatra, encontró a alguien dispuesto a mantener la mente abierta. Si bien algunas personas piensan que editar embriones está mal, Bauchner se encuentra entre los que creen que eventualmente puede ser una buena medicina, una forma totalmente nueva de prevenir enfermedades. Creo que es inevitable que avance, y creo que debería avanzar, dice. El trasplante de órganos, que salva decenas de miles de vidas al año, y la fecundación in vitro, que provoca medio millón de nacimientos al año, estuvieron acompañados de profundos debates éticos, que se desvanecieron a medida que resultaban exitosos. A menudo, los primeros avances científicos se consideran poco éticos y luego, con el tiempo, eso cambia, dice Bauchner.

Aún así, JAMA tomó precauciones inusuales con el manuscrito de He. La revista pidió a 11 expertos que la revisaran, según uno de ellos, George Church de la Escuela de Medicina de Harvard. Eso es aproximadamente tres veces más de lo habitual.

La revisión giraba en torno a cuestiones tanto científicas como éticas. Sobre el papel, había tomado medidas detalladas para informar a las parejas en el juicio sobre lo que estaba pasando y dejar que eligieran si participar o no. Pero también hubo irregularidades inexplicables. Por ejemplo, Church dice que no está claro si los gemelos fueron concebidos y nacieron en un hospital diferente al que aprobó la ética del experimento. en un breve declaración publicado en enero, que sigue siendo el único comentario que las autoridades chinas han hecho sobre su investigación, la agencia de noticias Xinhua se refirió a un certificado de revisión ética falso.

Si alguien piensa que es científicamente válido pero no ético, ¿significa eso que el estudio permanecerá en las sombras?

¿Podría el equipo de He haber estado haciendo un intento bien intencionado de proteger la privacidad de los pacientes? Quizás. Pero significaba que los científicos eran capaces de engañar, lo que sería un serio obstáculo para que se publicara la investigación. Esto podría sentar un precedente para la publicación de artículos con aprobación de sujetos humanos menos que ideales, dice Church. Es decir, podría animar al próximo He.

Según Church, JAMA rechazó el manuscrito en enero pasado. Pero también hemos escuchado que la revisión podría estar en curso de alguna manera, o que JAMA podría estar buscando publicarlo en algún formato atípico, tal vez simplemente como un manuscrito rechazado.

Bauchner, el editor de JAMA, dijo que no podía comentar sobre presentaciones confidenciales. Pero planteó un dilema. Algunas personas creen que las cuestiones éticas que rodean la investigación de He la hacen impublicable, tal vez para siempre, incluso si contiene información importante sobre una tecnología que probablemente se vuelva a utilizar.

Si alguien piensa que es científicamente válido pero no ético, ¿significa eso que el estudio permanecerá en las sombras? se pregunta Bauchner. Es una pregunta tan interesante.

Las revistas se han visto cada vez más obligadas a actuar como una especie de policía ética. Dos años antes del asunto de los bebés CRISPR, Nature ya se había comprometido a someter la investigación sobre la edición de embriones de laboratorio a rondas adicionales de escrutinio ético. Ahora, tras el escándalo, las revistas están preparadas para asumir un papel policial más formalizado.

Este verano, un panel de expertos propuso que la Organización Mundial de la Salud establezca un registro internacional para todos los experimentos de edición de genes y que las revistas rechacen cualquier artículo de proyectos que no estén en el registro. La OMS incluso está discutiendo cómo los denunciantes podrían ayudar a informar los intentos de tener un bebé. Tales reglas podrían ser un alivio para los editores: ya no tendrían que tomar decisiones correctas o incorrectas por su cuenta, bajo el secreto de una revisión confidencial. Magdalena Skipper, editora de Nature, tuiteó que el plan para un registro era muy satisfactorio .

Cómo conseguimos el manuscrito

Los editores de revistas y los científicos a quienes envió su trabajo de investigación lo han mantenido confidencial. Pero a principios de este año, una fuente nos envió versiones de Microsoft Word de dos borradores de manuscritos, uno sobre los gemelos y el otro sobre investigaciones de laboratorio relacionadas con embriones, sin condiciones. También pueden existir otras versiones, incluida una versión combinada.

Mucho de lo que está en el manuscrito de los gemelos ya es público, gracias a la cobertura de los medios y la breve presentación de He de los datos en la cumbre de Hong Kong el año pasado. Pero, ¿el resto debería publicarse o simplemente hacerse público? Encuestamos a una docena de expertos. Tenían opiniones encontradas, pero lo que tenían en común era que todos se oponían a su publicación en una revista académica y todos querían verlo por sí mismos.

Tengo curiosidad por ver [el manuscrito], pero espero que no se publique en una revista legítima, dice Paula Amato, doctora de FIV en la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregón. Trabaja con un equipo editando embriones, pero dice que sigue siendo prematuro crear niños a partir de ellos. Estoy de acuerdo con que las revistas sean un guardián y no publiquen investigaciones poco éticas, porque publicar en una revista de alto impacto conlleva notoriedad y publicidad, y son muy leídas, dice. Creo que el problema es que lo hizo en absoluto.

Un obstáculo importante para un relato completo es que no se ha visto ni oído hablar de He Jiankui durante meses.

Rudolf Jaenisch, profesor de biología en el MIT, estuvo entre los científicos. Contó sus intenciones desde el principio, antes de que comenzaran los embarazos. Jaenisch dice que pensó que la idea era una locura y así lo dijo. Él, que mantuvo registros detallados sobre quién apoyaba sus planes, nunca le contó más a Jaenisch. Le mostré nuestra copia del manuscrito sobre los gemelos, que no había visto. No es muy bueno, dijo. Ninguna revista que se precie lo publicaría.

Un argumento a favor de colocar el texto completo de los manuscritos en el registro público es que permitiría a los expertos, gobiernos y cualquier otra persona con conexión a Internet leerlo y mejorar su comprensión de lo que ocurrió en China. Como escribe Musunuru en el artículo de opinión adjunto, el trabajo de He revela problemas de seguridad serios y sin resolver. No está claro que cualquier esfuerzo para editar embriones humanos directamente, incluso si se hace de manera ética y con la aprobación social total, puede evitar estos problemas de manera confiable... Es hora de que la comunidad científica comprenda completamente lo que sucedió con Lulu y Nana y evite tropezar en un camino. hacia más experimentos desafortunados con la edición clínica de genes de la línea germinal.

El futuro de los gemelos sigue siendo incierto

A pesar de toda la información que contiene, el manuscrito de los gemelos extraído en el artículo adjunto no va a calmar a los escépticos. Muchos dicen que lo que se necesita ahora es un esfuerzo científico independiente para determinar qué sucedió realmente en China, comenzando con alguna prueba contundente de que las chicas editadas existen.

El primer dato que necesitamos es la verificación de las autoridades en China de que estas chicas que JK [He] dice que él modificó existen. Hasta donde yo sé, nadie ha dicho que tomamos una gota de sangre y verificamos la CCR5 editar, dice Dana Carroll, científica de edición de genes de la Universidad de Utah. Sería fácil de hacer, muy sencillo. Lo que quiero saber es si lo hizo.

Si eso debería suceder, o si los gemelos deberían quedarse solos, y posiblemente nunca se enteren de que fueron objeto de un infame experimento, es un tema de debate. Sin un escrutinio público sólido de las afirmaciones y datos científicos existentes de He, es más difícil decir qué responsabilidades tiene el estado chino para monitorear a los niños y dar a conocer sus hallazgos. Permitir que todos los científicos vean el manuscrito de He podría influir en la mejor manera de hacer un seguimiento de la salud de los gemelos, dice Church, incluso si dicho seguimiento debería [ser] alentado o no.

Tenía amplios planes para este tipo de seguimiento, según la sección de discusión de su manuscrito, una parte final de un documento en el que los científicos pueden especular y delinear los próximos pasos. En esa sección, los autores describieron su plan para confirmar aún más si las niñas son resistentes al VIH.

En verdad, para empezar no tenían confirmación, pero tenían la intención de reunir pruebas. Planearon hacerlo extrayendo sangre de las niñas y exponiendo sus células T, una parte del sistema inmunológico, al virus y observando si estas células lo resistían. Y debido a que vieron la necesidad de monitorear las posibles consecuencias a largo plazo de la edición del genoma, tenían la intención de monitorear la salud de los gemelos durante 18 años, o hasta que se convirtieran en adultos. De hecho, habían planeado pagar un seguro de salud privado hasta ese momento. Dondequiera que Él esté ahora, y sin importar lo que termine haciendo, parece poco probable que pueda completar el experimento.

Con información de Michael Standaert

Corrección: La Organización Mundial de la Salud está estudiando el papel de los denunciantes científicos en la edición del genoma, pero no ha propuesto ningún mecanismo específico. Una versión anterior de este artículo decía incorrectamente que la OMS estaba desarrollando planes para una línea directa.

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