¿Pfizer puede cumplir?

No se moleste en mencionar la revolución genómica de estos días en los pasillos de las extensas instalaciones de investigación y desarrollo de Pfizer en Groton, CT. Sí, reconocerán los científicos de la empresa, las últimas técnicas en genómica y proteómica son interesantes y ocasionalmente útiles; simplemente no espere que revolucionen el descubrimiento de fármacos en el corto plazo. Y como los ejecutivos de I + D de Pfizer se apresuran a señalar igualmente, las nuevas tecnologías son caras, muy caras.

La impaciencia de los investigadores de Pfizer con el bombo que rodea a la genómica no es sorprendente. Después de una década de promesas y millones de dólares de inversiones en nuevas herramientas genómicas de alta potencia, las compañías farmacéuticas están sumidas en su período de sequía más prolongado y doloroso en años. A pesar del aumento vertiginoso del gasto en I + D, que alcanzó los 32.000 millones de dólares en 2002, la producción de nuevos fármacos de la industria estadounidense ha ido descendiendo en espiral desde 1996. En 2002, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Aprobó sólo 17 nuevas entidades moleculares, la jerga de la agencia para los medicamentos basada en un nuevo ingrediente activo: el número más bajo desde 1983, cuando las compañías farmacéuticas estadounidenses gastaron solo alrededor de $ 3 mil millones en investigación y desarrollo. (Hasta finales de octubre de 2003, la FDA había aprobado 18 nuevas entidades moleculares). Existe un problema de productividad de la investigación, sin duda, y está empeorando, dice el biólogo Anthony Sinskey, codirector del Programa de Industria Farmacéutica del MIT.

Esta historia fue parte de nuestro número de febrero de 2004

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Software de toxicidad

La sede de I + D de Pfizer en New London, CT, se encuentra al otro lado del río Támesis desde su centro de investigación de Groton, con vistas a un gran estuario que desemboca en Long Island Sound. Pero la escena idílica de los veleros fuera de la ventana de su oficina hace poco para suavizar la intensidad de Stephen Williams, director ejecutivo de tecnología clínica de Pfizer. Después de todo, el trabajo de Williams es preocuparse por las fallas, especialmente las muy costosas.

Aunque el fracaso es una realidad para los fabricantes de medicamentos, el momento en el que se producen esos fracasos es clave. Si un compuesto resulta ineficaz o posiblemente tóxico mientras aún se encuentra en el laboratorio, no es gran cosa. Pero si un compuesto sobrevive a las primeras pruebas de laboratorio solo para fallar años después durante las pruebas en humanos a gran escala y costosas, puede causar pérdidas de decenas de millones, o incluso cientos de millones, de dólares, sin mencionar el tiempo perdido que podría haberse perdido. gastado desarrollando otras drogas. Menos del 20 por ciento de los compuestos que comienzan las pruebas clínicas en humanos sobreviven hasta el final y, dice Williams, las tasas de supervivencia para medicamentos realmente nuevos son peores. Las fallas horriblemente costosas, agrega, son las que ocurren en los ensayos de Fase III, el conjunto final de pruebas clínicas en humanos que a menudo involucra a miles de pacientes en estudios que pueden durar años.

Un medio prometedor para evitar estas fallas son las pruebas más precisas que detectan, en una etapa temprana, los cambios biológicos sutiles que ocurren en un paciente que reflejan si un medicamento está teniendo éxito, fallando o tal vez resultando tóxico. Estos biomarcadores pueden ayudar a los investigadores a demostrar que un fármaco está funcionando. Pero también pueden servir como una forma barata, fácil y más eficaz de descartar candidatos a fármacos. Simplemente identificando las fallas de manera temprana y económica, se hace desaparecer el problema [de productividad], sostiene Williams.

La detección temprana de la toxicidad hepática es un desafío urgente. Según Williams, Pfizer ha desperdiciado alrededor de $ 2 mil millones durante la última década en medicamentos que fallaron en pruebas avanzadas en humanos o, en algunos casos, fueron expulsados ​​del mercado debido a problemas de toxicidad hepática. Considere el medicamento antibiótico Trovan, un tratamiento para infecciones graves. Pfizer lanzó el medicamento a principios de 1998 con mucha fanfarria y en medio de predicciones de que sería el próximo éxito de taquilla de la compañía. Más tarde ese año llegó la noticia que todos los fabricantes de medicamentos temen: el medicamento aparentemente estaba causando daño hepático potencialmente fatal en algunos pacientes. En 1999, la FDA limitó severamente el uso del medicamento que alguna vez fue prometedor.

Un método potencial para evitar la recurrencia de esta pesadilla es utilizar software avanzado para detectar biomarcadores que de otro modo serían invisibles. Los matemáticos de Pfizer han desarrollado algoritmos para analizar los signos sutiles de toxicidad hepática que se pasan por alto en los análisis convencionales de los análisis de sangre realizados durante los ensayos clínicos. Normalmente, las revisiones de tales pruebas solo marcarían niveles muy elevados de un factor en particular. Los cambios menores se ignoran siempre que estén dentro del rango normal. Pero los nuevos algoritmos buscan ciertos patrones dentro de estos cambios menores. Las pruebas preliminares en una pequeña cantidad de medicamentos fallidos mostraron que tales patrones sí existieron, dice Williams. Para validar los hallazgos, los investigadores ahora planean revisar la vasta base de datos de análisis de sangre de la compañía, que cubre años de ensayos clínicos y millones de pacientes, para ver si pueden identificar más patrones correlacionados con la toxicidad.

Este proyecto será complejo y costoso, pero si Pfizer pudiera ahorrar una fracción sustancial de los $ 2 mil millones que gastó en medicamentos que dañan el hígado, representaría aproximadamente los ingresos anuales de un nuevo producto de gran éxito. Y para los pacientes, podría significar evitar los sufrimientos de otro Trovan.

Mejores biomarcadores también podrían ayudar a encontrar medicamentos para enfermedades crónicas y progresivas como el Parkinson, en las que los síntomas pueden tardar años en desarrollarse, y para trastornos del estado de ánimo como la depresión, cuyos síntomas son difíciles de cuantificar. Debido a que es difícil medir la efectividad de los medicamentos para estas enfermedades, los fabricantes de medicamentos a menudo se muestran reacios a intentar desarrollarlos. Si no tiene una buena forma de medir [el progreso] de una enfermedad, es casi imposible desarrollar un medicamento para ella, dice Williams.

Un biomarcador simple pero poco convencional que podría ayudar es el sonido de la voz de un paciente. Los investigadores de Pfizer están tratando de aprovechar los hallazgos científicos recientes de que los cambios mensurables en la voz de una persona pueden predecir su somnolencia; esperan extender ese hallazgo para correlacionar los cambios en la voz con los cambios de humor en pacientes con depresión o con el daño cerebral causado por enfermedades neurodegenerativas. Los estudios preliminares de Pfizer indican que, de hecho, el estado de ánimo de un paciente podría ser medido por cambios en su voz. Asimismo, la compañía tiene resultados alentadores que sugieren que los investigadores pueden medir los cambios vocales en los pacientes de Parkinson. Es bastante obvio que hay cambios, dice Williams. Puedes escucharlos. Pero demostramos que podíamos medir los cambios antes de que se volvieran audibles.

La disponibilidad de medios tan económicos para medir si un compuesto tiene algún efecto sobre una enfermedad podría ser una bendición para los investigadores que prueban medicamentos para afecciones tan progresivas como el Parkinson y el Alzheimer. En lugar de esperar, digamos, de cinco a diez años mientras los síntomas aumentan o disminuyen, los investigadores podrían determinar rápida y fácilmente si un medicamento está funcionando. Eso no solo les permitiría probar una mayor cantidad de compuestos diferentes, sino que, dice Williams, alentaría mucha más investigación sobre enfermedades que durante mucho tiempo se han visto obstaculizadas por las dificultades para medirlas.

Automatizando Eureka

Sin embargo, la forma más obvia de mejorar las posibilidades de que un compuesto sobreviva al proceso de desarrollo del fármaco es comenzar con la molécula correcta en primer lugar. Tradicionalmente, esto ha significado una combinación de buena intuición a la antigua, un vasto conocimiento de diferentes compuestos y mucho ingenio químico.

Tome Celebrex, un fármaco de Pfizer para la artritis de miles de millones de dólares. A principios de la década de 1990, John Talley era químico medicinal en G. D. Searle, la unidad de medicamentos de Monsanto, cuando investigadores universitarios descubrieron el gen que produce una enzima que se cree que está involucrada en la inflamación. (Pharmacia se fusionó con Monsanto en 2000; a su vez, Pfizer compró Pharmacia a principios del año pasado). La enzima se llamó cox-2 y el hallazgo desencadenó una carrera en la industria para producir un medicamento para la artritis que la inhibiera. Es en este punto de la recitación de la historia cuando Talley se anima; es cuando realmente comienza la química.

En una conferencia científica, un colega de Searle de Talley escuchó sobre un compuesto que los investigadores de DuPont habían sintetizado y que parecía tener propiedades antiinflamatorias. Por varias razones, claramente no era el compuesto adecuado para convertirlo en un medicamento contra la artritis, pero Talley se dio cuenta de que podría ser un punto de partida, proporcionando pistas críticas sobre la química de un medicamento que podría servir como inhibidor de la cox-2. Talley y sus compañeros de trabajo comenzaron a desgarrar químicamente la molécula de DuPont para descubrir qué le daba su actividad biológica. Armados con esa idea, los químicos de Searle comenzaron a diseñar sistemáticamente una nueva molécula que sería eficaz para bloquear la cox-2 y tendría las propiedades requeridas de cualquier fármaco, como la falta de toxicidad. Después de más de un año y medio de probar, rediseñar y ajustar más de 2500 compuestos, Talley y sus compañeros de trabajo finalmente produjeron una molécula adecuada. El momento eureka llega cuando se crea el compuesto, dice Talley, quien ahora es vicepresidente de descubrimiento de fármacos en Microbia, una empresa de biotecnología con sede en Cambridge, Massachusetts. Si no puede hacer el compuesto correcto, dice, el conocimiento biológico es simplemente una idea genial.

La creencia de Talley en la química como el eje del descubrimiento de fármacos es ampliamente compartida por los investigadores y ejecutivos de I + D de Pfizer. La genómica y otras herramientas biológicas pueden proporcionar nuevos objetivos de enfermedades, pero el trabajo arduo y costoso sigue siendo encontrar el compuesto correcto. La genómica no es la salvadora de la industria. El renacimiento está en la química, dice Rod MacKenzie, vicepresidente de investigación de descubrimientos de Pfizer en Ann Arbor, MI.

Pfizer considera su enorme biblioteca de compuestos, ubicada en una gran sala sin ventanas en sus laboratorios de investigación de Groton, la Capilla Sixtina de ese renacimiento. Como cualquier biblioteca, esta cuenta una historia colectiva: de numerosos fracasos, algunos éxitos espectaculares y, por lo general, esfuerzos olvidados hace mucho tiempo que nunca causaron gran impresión de ninguna manera. En esta biblioteca, sin embargo, los cuentos se cuentan en pequeños frascos de vidrio, cada uno cuidadosamente etiquetado con un código de barras que describe las propiedades del compuesto que contiene y cómo se hizo. Los químicos de Pfizer en todo el mundo pueden solicitar un químico, y un bibliotecario robótico se desliza por el pasillo, recupera el vial y lo deposita cuidadosamente en una bandeja, donde espera a ser enviado.

Pfizer gastará $ 500 millones durante los próximos cinco años para actualizar y ampliar esta colección de millones de productos químicos parecidos a los de las drogas. La biblioteca no solo brindará a los químicos de Pfizer ideas y lecciones sobre qué funciona y qué no, sino que también proporcionará la semilla de maíz para un nuevo sistema altamente automatizado y ultrarrápido para descubrir medicamentos. En esencia, el sistema realizará muchas de las mismas tareas (diseñar, probar y refinar químicamente una molécula) que Talley y sus compañeros de trabajo manejaron al inventar Celebrex. Pero en lugar de depender del instinto y la intuición, las máquinas de descubrimiento de fármacos se basarán en la automatización y la potencia informática bruta para realizar e interpretar rápidamente una gran cantidad de experimentos.

Si bien la automatización se ha convertido en una rutina en los laboratorios farmacéuticos, MacKenzie dice que los instrumentos de alto rendimiento se han visto limitados en los tipos de reacciones químicas que pueden llevar a cabo. Eso, dice, ha cambiado recientemente, y las máquinas automatizadas ahora pueden producir muchos más de los tipos de compuestos que interesan a los desarrolladores de fármacos. Agregue mejoras en la detección rápida de compuestos para actividad biológica y toxicidad, así como herramientas de diseño computacional mejoradas, y un sistema automatizado pronto podría hacerse cargo de gran parte del proceso de descubrimiento de fármacos, dice MacKenzie.

Así es como podría funcionar. Se extrae una molécula de la biblioteca de la empresa. El sistema automatizado lo examina contra múltiples objetivos de enfermedades y lo prueba para detectar aspectos como la toxicidad. Los resultados se retroalimentan en un proceso de síntesis y diseño computacional, que modifica la estructura de la molécula. El ciclo se repite, optimizando continuamente los compuestos en función de los resultados del cribado y las pruebas. Las piezas de dicho sistema ya están en su lugar, dice MacKenzie, y este año los investigadores de Pfizer comenzarán a vincularlas en una tecnología de circuito cerrado. Es el viejo proceso tradicional para hacer el descubrimiento de fármacos, pero está habilitado en un mundo paralelo para moverse increíblemente rápido, dice MacKenzie. Ahora está listo para cambiar el paradigma del descubrimiento de fármacos.

Oro genómico

Nadie está seguro de qué se esconde exactamente detrás de la caída de la productividad de la industria farmacéutica, y pocos están dispuestos a adivinar cuándo terminará. Pero Kenneth Kaitin, director del Centro para el Estudio del Desarrollo de Medicamentos de la Universidad de Tufts, señala varias causas probables, incluidas las distracciones de la administración provocadas por una serie de fusiones y adquisiciones de la industria y un endurecimiento en los requisitos regulatorios de la FDA que ha hecho que sea más difícil obtener una droga al mercado. También existe la sospecha, dice Kaitin, de que la industria farmacéutica gastó demasiado pronto en nuevas biotecnologías, como la genómica y la proteómica. Condujo a un aumento de los costos sin un aumento de la productividad, afirma Kaitin. Aún así, agrega, no hay vuelta atrás. La tecnología no va a desaparecer. Necesita encontrar formas de utilizarlo de manera eficiente.

De hecho, parece seguro que cualquier reabastecimiento de la línea de investigación y desarrollo de la industria estará ligada a que las compañías farmacéuticas aprendan a aprovechar mejor estas nuevas tecnologías biológicas, que han brindado a los investigadores una ventana sin precedentes hacia los mecanismos de las enfermedades y cómo funciona el cuerpo. Pero como Pfizer y otros han aprendido en los últimos años, convertir esta gran cantidad de información en píldoras reales es un desafío difícil. Y el éxito futuro probablemente dependerá, al menos en parte, de qué tan bien las empresas puedan utilizar herramientas emergentes como biomarcadores y sistemas automatizados de descubrimiento de fármacos para dar sentido a los datos biológicos cada vez más complejos. El desafío, como dice Williams, es encontrar formas eficientes de separar el oro del líder.

Si bien aumentar la productividad del descubrimiento de fármacos es un desafío para toda la industria, es difícil exagerar la importancia de Pfizer para hacerlo bien. A disposición de esta gigantesca organización hay un presupuesto anual de I + D de $ 7 mil millones y una gran cantidad de nuevos conocimientos sobre genética y biología humanas. El intento de Pfizer de convertir estos recursos en un flujo eficiente de medicamentos nuevos e innovadores durante los próximos años es un experimento que vale la pena ver. Nadie puede estar seguro del pronóstico. Pero los resultados seguramente afectarán la salud de todos nosotros.

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