Nueva caja de herramientas de la medicina

En el segundo piso de un edificio en uno de los numerosos parques empresariales del sur de San Francisco, se instaló una nueva empresa de biotecnología. Las paredes lucen una nueva capa de pintura blanca y las superficies de los bancos son brillantes y desnudas. Los pisos de baldosas aún están brillantes y una nueva y costosa máquina clasificadora de celdas se encuentra intacta en el muelle de carga de la planta baja.

El nuevo habitante del edificio, iZumi Bio, persigue una tecnología tan nueva y prometedora como el laboratorio mismo, una tecnología que se mueve más rápido de lo que la empresa puede llenar su espacio vacío. Gira en torno a las células madre pluripotentes inducidas (iPS): células adultas reprogramadas genéticamente para actuar como células madre embrionarias, que pueden convertirse en casi cualquier tipo de célula del cuerpo humano.

Esta historia fue parte de nuestro número de julio de 2009

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Los científicos han estado hablando de la promesa médica de las células madre durante más de una década, incluso antes de que las células madre embrionarias humanas fueran aisladas con éxito en 1998. La mayor parte de la atención pública se ha centrado en su poder regenerativo: dado que las células madre pueden renovarse y diferenciarse en tipos de células especializadas, podrían potencialmente usarse para construir órganos de reemplazo, curar lesiones de la médula espinal o reparar tejido cerebral dañado. Pero el mundo de la investigación también ha perseguido otro objetivo, incluso de mayor alcance: utilizar las células de pacientes con diversas enfermedades para derivar células madre pluripotentes, que pueden dar lugar no solo a las células especializadas en un órgano o tejido en particular, sino a prácticamente cualquier célula. escribe. Esas células podrían usarse para crear modelos de laboratorio de enfermedades. Por ejemplo, una célula de un paciente de Parkinson podría convertirse en una neurona, que exhibiría los cambios moleculares progresivos que operan en el trastorno neurodegenerativo. Este tipo de herramienta podría capturar los detalles de las enfermedades humanas con una precisión sin precedentes y podría revolucionar la forma en que los investigadores buscan nuevos tratamientos.

Estudiar las enfermedades humanas en el laboratorio es una tarea enormemente desafiante. Es difícil obtener tejido cerebral de un paciente vivo con Alzheimer, por ejemplo, e imposible estudiar cómo cambia ese tejido a medida que avanza la enfermedad. Los modelos animales pueden ofrecer solo aproximaciones aproximadas de una enfermedad humana, capturando en el mejor de los casos algunos de sus síntomas o causas. Pero las células iPS podrían ofrecer una imagen mucho más completa. Debido a que cada línea celular proviene de un paciente humano, las células reflejan la compleja serie de factores que llevaron a la enfermedad del paciente: las mutaciones genéticas, los efectos de la historia ambiental. Y debido a que se puede estimular a esas células para que se conviertan en una variedad de tipos de tejidos, los científicos pueden observar cómo se desarrolla la enfermedad en una placa de Petri. Pueden observar, por ejemplo, los sutiles cambios moleculares que tienen lugar en las neuronas de un paciente con Alzheimer mucho antes de que los signos reveladores de la enfermedad, como las placas amiloides, puedan verse en el cerebro. Es la diferencia entre tratar de reconstruir los detalles de un accidente de avión a partir de fotos de los restos y ver un video del accidente desde todos los ángulos, con la capacidad de detenerse, acercar y rebobinar a voluntad.

Los últimos dos años han sido nada menos que una revolución, dice John Dimos, científico senior de iZumi. Estas células no existían realmente hace dos años. Todo esto es tecnología completamente nueva y está abriendo el potencial para una ciencia completamente nueva. La compañía planea aprovechar ese potencial desarrollando un banco de células iPS de pacientes con diversas enfermedades y utilizando las células para seleccionar candidatos para el desarrollo de fármacos.

Miles de otros laboratorios están aprovechando la oportunidad de usar células iPS también, ya sea para crear nuevos modelos de enfermedades, para estudiar el desarrollo de tejidos o incluso para descubrir cómo construir tejido para trasplantes. Los biólogos dicen que el campo está cargado con un tipo de energía que no se ve desde poco tiempo después de que se descubrió la estructura del ADN. Este es un fenómeno realmente raro en la comunidad de investigación biológica, dice Sheng Ding, químico del Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, CA. Es una sensación, de verdad. Todos, más o menos, están trabajando en el uso de la tecnología de células iPS para su interés de investigación específico.

Células madre 2.0
Los científicos han estado buscando formas de reprogramar directamente las células adultas durante décadas. Esa búsqueda ha sido impulsada por el deseo de desarrollar una alternativa a las células madre embrionarias humanas, que están plagadas de problemas técnicos y éticos. Las células suelen derivar de embriones de cuatro o cinco días que, de otro modo, se descartarían de las clínicas de fertilización in vitro (aunque a veces los embriones se han creado expresamente con fines de investigación). Usar esta técnica para crear una línea celular robusta es complicado y muy ineficaz. No solo los embriones mismos son difíciles de obtener, sino que las células son delicadas y difíciles de cultivar.

Otra técnica, la clonación terapéutica humana, es aún más controvertida y, tanto técnica como prácticamente, desafiante. Los científicos transfieren el núcleo de una célula adulta a la cáscara ahuecada de un óvulo no fertilizado, que luego puede convertirse en un embrión, produciendo células madre que son clones genéticos de las células adultas. Pero la falta de óvulos humanos para la investigación ha demostrado ser un gran obstáculo y los científicos aún tienen que generar líneas celulares humanas clonadas.

Pero hace tres años Shinya Yamanaka, de la Universidad de Kyoto en Japón, descubrió cómo devolver las células de ratón adultas a un estado embrionario en un proceso que nunca involucró a un embrión real. Descubrió que el uso de un virus para entregar genes de solo cuatro proteínas específicas al núcleo de una célula adulta podría darle la capacidad de diferenciarse en una amplia variedad de tipos de células, al igual que las células madre derivadas de embriones. Esas proteínas, que se encuentran típicamente en los embriones en desarrollo, parecen activar y desactivar otros genes en un patrón característico de las células embrionarias en lugar de las adultas. Un año después del descubrimiento de Yamanaka, su grupo y otros dos informaron que podían inducir a las células humanas a hacer lo mismo.

Como médica y capitalista de riesgo que seguía de cerca la investigación con células madre, Beth Seidenberg vio el potencial casi de inmediato. Seidenberg, socio de Kleiner Perkins Caufield and Byers, se asoció con otra firma de capital de riesgo, Highland Capital Partners, para fundar iZumi en 2007, financiando la empresa con 20 millones de dólares. Después de 20 años en la investigación farmacéutica, Seidenberg ha tenido mucho tiempo para pensar en lo que la industria está haciendo bien y en lo que va mal. Ella dice que me intrigó mucho la idea de comenzar con un paciente que tenía una enfermedad y trabajar hacia atrás, que es exactamente lo opuesto a cómo buscamos nuevas terapias para el tratamiento de la enfermedad en la actualidad.

Para ilustrar el papel que podrían desempeñar las células iPS en el descubrimiento de fármacos, John Dimos señala la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), una enfermedad neurodegenerativa que ha estudiado durante años. Aproximadamente el 2 por ciento de todos los casos tienen una causa genética conocida: una mutación en un gen llamado SOD1. Casi todo el trabajo en modelos animales se ha centrado en esta forma rara de la enfermedad, porque los investigadores saben cómo utilizar el gen para desencadenarla en ratones. Sin embargo, con la nueva tecnología, los científicos pueden usar una biopsia de piel para generar células madre pluripotentes de cualquier paciente con ELA. La genética y otros posibles factores subyacentes a la enfermedad se capturan en las células, incluso si nadie sabe explícitamente cuáles son esos factores. Lo mismo es válido para el Alzheimer, la diabetes, el autismo, las enfermedades cardíacas y una miríada de otras afecciones cuyos orígenes complejos han resultado difíciles de identificar.

Como postdoctorado en Harvard, Dimos construyó un modelo celular de ELA, lo que hizo posible estudiar una enfermedad neurodegenerativa fuera de un animal por primera vez. Él y sus colegas recolectaron células de la piel de una mujer de 82 años con ELA, las reprogramaron en células iPS y dirigieron las células para que se diferenciaran en neuronas motoras que eran genéticamente idénticas a las células defectuosas del donante. Fue el primer artículo que mostró que se puede usar una célula madre para ver la patología de la enfermedad en una placa de Petri, dice Douglas Melton, codirector del Harvard Stem Cell Institute. Eso significa que ahora puede estudiar enfermedades en placas de Petri y no en personas. Eso es enorme.

Debido a que se derivan de pacientes humanos con antecedentes médicos documentados, las células iPS van acompañadas de montones de información previamente inaccesible. Puede ver en su historial médico la progresión de la enfermedad, cómo respondieron a los diferentes medicamentos, exactamente qué síntomas experimentaron y cuándo, dice Dimos. Ciertos medicamentos pueden ser más o menos efectivos dependiendo de la composición genética del paciente; algunas personas, por ejemplo, responden bien al taxol, un medicamento contra el cáncer de mama, mientras que otras pueden no tener ninguna respuesta. Si los científicos supieran que medicamentos específicos funcionan para ciertas personas o, por el contrario, les hacen sufrir efectos secundarios graves, podrían usar sus células para tratar de averiguar por qué, y usar esa información para desarrollar mejores terapias.

Hasta ahora, los científicos del Harvard Stem Cell Institute y sus colegas han utilizado la tecnología de células iPS para crear más de 20 líneas de células madre específicas de enfermedades diseñadas para ayudarlos a estudiar afecciones como el Parkinson y la diabetes tipo 1. Si bien el campo aún se encuentra en sus primeras etapas, los investigadores han comenzado a ver evidencia de que pueden replicar ciertos aspectos de la enfermedad humana en un plato.

El primer objetivo de iZumi es establecer su propio banco de células reprogramadas. Para empezar, el banco contará con células derivadas de pacientes con diversas enfermedades neurodegenerativas (ELA, atrofia muscular espinal y Parkinson), así como un trastorno cardiovascular conocido como enfermedad de la válvula aórtica calcificada, que están estudiando junto con colaboradores de el Instituto Gladstone de la Universidad de California, San Francisco. Al crear sistemas complejos de células que incorporan los diferentes tipos de células afectadas en cada enfermedad, como las neuronas motoras y las células del músculo esquelético, pueden observar con precisión cómo se desarrollan la ELA y otras afecciones.

La empresa quiere desarrollar fármacos, centrándose en terapias para enfermedades neurodegenerativas. También trabajará con otras compañías farmacéuticas para encontrar tratamientos para otras enfermedades. Creemos que tendremos nuestras propias terapias patentadas en desarrollo en el quinto año, para el 2012, dice el CEO John Walker.

Un camino lleno de baches
Si los científicos de células iPS han aprendido algo de la saga de la investigación con células madre embrionarias, es que el potencial no siempre se traduce en ganancias o éxito: a pesar de la gran promesa de las células madre embrionarias, la construcción de un modelo de negocio en torno a su uso terapéutico ha ha sido un desafío. Parte de la culpa puede atribuirse al presidente George W. Bush. En 2001, citando objeciones éticas al proceso utilizado para obtener las células, que destruye un embrión de unos días, restringió los fondos federales para la investigación de la tecnología a una pequeña cantidad de líneas de células madre que ya existían. La controversia, la falta de inversión federal y cierta incertidumbre en torno a la ciencia en sí hicieron que algunos investigadores se mostraran reacios a estudiar las células madre embrionarias, y muchos capitalistas de riesgo dudaban en respaldar los esfuerzos para comercializarlas.

Barack Obama ordenó que se eliminaran los límites a los fondos federales al principio de su presidencia, pero las políticas de su predecesor probablemente retrasaron el campo muchos años. Y las células madre embrionarias son tan meticulosas e impredecibles que desarrollar tratamientos basados ​​en ellas ha sido difícil, incluso aparte de los obstáculos de financiación. Solo este año, más de una década después de que se aislaron por primera vez las células madre embrionarias humanas, finalmente se convertirán en ensayos clínicos. La primera terapia, un tratamiento para la lesión aguda de la médula espinal desarrollado por la empresa de biotecnología Geron, se someterá a ensayos a finales de este año.

Es una especie de escenario de 'buenas noticias, malas noticias', dice Daniel Omstead, director ejecutivo de Hambrecht and Quist Capital Management. Cada trimestre o año, ve nuevos desarrollos que lo entusiasman mucho con el futuro, pero más prudente acerca de ... poder ganar dinero a corto plazo para invertir en tecnología que curará enfermedades. Todavía no está seguro de si la tecnología de células iPS demostrará ser el jonrón del campo de las células madre, y tampoco lo están sus compañeros de capital de riesgo. Creo que muchas empresas saldrán del área de las células madre, pero no sé si se centrarán necesariamente en las células iPS, dice Amir Nashat de Polaris Venture Partners, que ha financiado una empresa basada en parte en la tecnología ( ver tabla arriba ).

Las células madre podrían ser más fáciles de comercializar como herramientas para el desarrollo de fármacos, un área en la que la nueva tecnología parece especialmente prometedora. Pero las células iPS aún tienen muchas incógnitas: no están tan bien estudiadas como las células madre embrionarias y aún no existe un estándar por el cual se puedan medir. Esa es una de las razones por las que nadie está dispuesto a afirmar que las células iPS harán que las células madre embrionarias sean obsoletas; de hecho, la inconsistencia de las células iPS es uno de los mayores problemas de investigación en este momento. Los investigadores no entienden muy bien por qué, pero incluso las células del mismo lote pueden comportarse de manera muy diferente. Algunos son fáciles de transformar en otros tejidos; algunos son tercos. Y el repertorio de métodos en rápido crecimiento para fabricar células iPS se suma a la variabilidad.

Hace solo un año, los investigadores tuvieron que usar un virus para insertar las cuatro proteínas necesarias para convertir una célula adulta en una célula iPS. El virus también insertó pequeños fragmentos de sí mismo en el genoma de la célula, una invasión que no solo impide el uso terapéutico sino que hace que los estudios de laboratorio sean mucho menos fiables. Los métodos más nuevos usan proteínas o productos químicos, mientras que algunas técnicas aún usan virus. Antes de que puedan utilizar las células generadas de todas estas diferentes formas, los científicos deben estudiar y documentar sus características. Acabamos de terminar la caracterización inicial de un grupo de 12 líneas que hicimos. Y luego hicimos algunos más, dice Jeanne Loring, directora del Centro de Medicina Regenerativa de Scripps. Así que estamos sufriendo lo mismo que todos los demás. En otras palabras: Dios mío, tenemos más líneas de las que sabemos qué hacer.

Pero Melton de Harvard, por ejemplo, cree que estos problemas son solo temporales. Todo esto se puede resolver a corto plazo, en el próximo año, dice. Después de eso, el truco será descubrir cómo hacer que las células se diferencien de la manera deseada. Hay más de 200 tipos diferentes de células en el cuerpo y, aunque las células iPS tienen la potencial para convertirse en cualquiera de ellos, conseguir que lo hagan es una historia diferente. ¿Cómo se le dice a una célula que se convierta en una célula beta pancreática? ¿Cómo se le dice que se convierta en una célula basal de cuatro granos o en una neurona motora? él dice. Los científicos ya han descubierto cómo producir algunas neuronas y células sanguíneas, por nombrar algunas. Pero todavía no pueden producir de manera eficiente tipos tan importantes como las células beta pancreáticas, los productores de insulina que se destruyen en la diabetes. Aún así, dice Melton, nos estamos acercando.

Aunque parece muy lejano, los científicos aún mantienen la posibilidad de que algún día la tecnología de células iPS pueda usarse para el tratamiento. El valor a corto plazo de las células iPS está en el modelado de enfermedades, la identificación de vías y la detección y el desarrollo de fármacos, dice George Daley, biólogo de células madre de la Universidad de Harvard y el Hospital Infantil de Boston. Pero no pierdo la esperanza de que generemos células que tengan relevancia terapéutica.

Sin embargo, por ahora, iZumi y otras compañías se están enfocando fuertemente en lo que creen que será el uso más inmediato de las células iPS: como herramientas para comprender algunas de nuestras enfermedades más devastadoras y encontrar mejores formas de tratarlas. La nueva tecnología, esperan, cambiará fundamentalmente el enfoque repetitivo y de variaciones sobre un tema para el desarrollo de medicamentos que ha obstaculizado el progreso farmacéutico en los últimos años. Los descubrimientos que hace posible podrían algún día transformar la medicina en algo que apenas estamos empezando a imaginar.

Lauren Gravitz es una escritora independiente que vive en Los Ángeles, CA.

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