211service.com
Modelos de hígado salen al mercado
La toxicidad inducida por fármacos es la principal causa de insuficiencia hepática aguda en los Estados Unidos. Las pruebas tradicionales de detección de drogas a veces no logran descubrir posibles problemas de toxicidad antes de que las drogas alcancen, o incluso pasen, los ensayos clínicos. Esto pone a los pacientes en riesgo y conduce a retiradas que son costosas para las empresas farmacéuticas. Ahora, dos grupos del MIT que han estado desarrollando nuevos sistemas para modelar el hígado humano en el laboratorio están formando nuevas empresas para llevar sus productos al mercado.
Ensayo de toxicidad: Las células hepáticas cultivadas en cultivos microestructurados como este, que tiene unos 500 micrómetros de diámetro, imitan más de cerca al órgano vivo que las células cultivadas con medios tradicionales. Las células del hígado incluso forman sistemas de transporte llamados conductos biliares (llenos de tinte fluorescente en esta imagen).
TE-bio, fundada por Linda Griffith , Steven Tannenbaum , y Walker Inman se lanzará el próximo año en colaboración con Dupont y está hablando con Pfizer como socio potencial de investigación. Sus tejidos hepáticos a microescala son tridimensionales. Hepregen, fundada por Sangeeta Bhatia y Salman Khetani , ha desarrollado cultivos celulares que consisten en placas con múltiples pocillos, cada uno de los cuales contiene crecimientos estructurados bidimensionales de células hepáticas rodeadas de células de apoyo. Actualmente, Hepregen está recaudando dinero y hablando con Merck y Novartis. Ambos modelos funcionan mejor que los cultivos celulares tradicionales utilizados por las compañías farmacéuticas porque intentan imitar la complejidad estructural del hígado humano.
Existe un creciente reconocimiento de la necesidad de alternativas in vitro en toxicología, dice Michael Shuler , profesor de ingeniería química en la Universidad de Cornell. Solo uno de cada diez compuestos probados por las compañías farmacéuticas se convierte en un producto, dice Shuler, y la mitad de las fallas se deben a la toxicidad.
Antes de que un compuesto pueda llevarse a ensayos clínicos, debe analizarse su toxicidad en células en cultivo y en animales, generalmente roedores. Actualmente, no existe una buena forma de predecir si un compuesto es tóxico para los humanos, dice Tannenbaum, profesor de toxicología y química en el MIT. Las pruebas en animales nunca podrán predecir toda la toxicidad humana. Y las pruebas que se realizan en cultivos celulares simples también tienen importantes limitaciones.
El hígado es un órgano complejo que tiene muchos tipos de células diferentes, dice Tannenbaum. Estas células intercambian señales químicas e incluso ejercen fuerzas mecánicas entre sí que ayudan a mantener su función; forman estructuras complejas, incluidos los conductos biliares. Para obtener alguna funcionalidad [en un modelo], debe tener múltiples tipos de células organizadas en una estructura como un hígado, dice. Cuando las células se extraen del hígado y se cultivan con medios tradicionales, sus perfiles de expresión genética cambian muy rápidamente y comienzan a deteriorarse en unos pocos días.
Esta semana, Bhatia y Khetani publicaron un artículo en Biotecnología de la naturaleza que describe las funciones similares al hígado de las células en sus cultivos. Hacen los cultivos sembrando células hepáticas en placas de plástico con micropatrones de manchas circulares de colágeno. Las células se congregan en el colágeno y luego están rodeadas por células de soporte llamadas fibroblastos. Las células hepáticas dispuestas en este patrón cuidadosamente controlado imitan mejor el hígado humano que las células hepáticas que crecen por sí mismas. Durante cuatro a seis semanas, estas células mantienen perfiles de expresión génica comparables a los de las células del hígado en el cuerpo humano; continúan produciendo las enzimas que degradan y modifican los fármacos; e incluso forman conductos biliares funcionales, importantes sistemas de transporte en el hígado. Cuando los grupos de células hepáticas se expusieron a toxinas hepáticas humanas conocidas, exhibieron los mismos efectos tóxicos relativos.
Es importante destacar que, cuando se exponen a dosis bajas de determinados fármacos durante períodos de semanas, las células muestran toxicidad crónica. Dicha toxicidad es clínicamente significativa dada la forma en que las personas realmente toman los medicamentos, todos los días durante largos períodos de tiempo, pero no es posible detectar efectos crónicos en cultivos de hígado convencionales porque mueren demasiado pronto.
Según muchos criterios, estas células se ven extremadamente parecidas al [hígado], dice Charles Rice , quien dirige el Centro para el Estudio de la Hepatitis C en la Universidad Rockefeller. Los cultivos de hígado de Bhatia están más cerca de in vivo que los tejidos tradicionales utilizados para estudiar el hígado en el laboratorio, dice Rice, ya sean líneas celulares de cáncer de hígado o cortes de tejido hepático que se deterioran rápidamente. La escala y la precisión son realmente impresionantes. Las empresas farmacéuticas estarán muy interesadas. Rice está colaborando con Bhatia para utilizar los modelos de hígado para hacer crecer la hepatitis C, con buenos resultados preliminares. El virus, que infecta al 3 por ciento de la población mundial y es la principal causa de trasplantes de hígado en los Estados Unidos, es difícil de estudiar en el laboratorio.
Estos sistemas de cultivo que funcionan mejor también pueden ayudar a detectar medicamentos que son tóxicos para el corazón. Saber cómo se procesan estos compuestos en el hígado es fundamental. Un fármaco que es inofensivo en su estado original puede convertirse en un compuesto tóxico para el corazón después de pasar por el hígado, dice Shuler de Cornell. Las nuevas formas de estudiar el hígado hacen que sea práctico probar la toxicidad no solo del fármaco en sí, sino también de sus metabolitos. Shuler está desarrollando lo que él llama cuerpo en un chip, un sistema de microfluidos que conecta múltiples tipos de tejidos para imitar la interacción de los órganos del cuerpo. Dice que los cultivos de Bhatia podrían conectarse a un sistema de este tipo para proporcionar el compartimento del hígado. (El trabajo de Shuler ha sido comercializado por Hμrel de Beverly Hills, CA. El año pasado, Hµrel anunció una colaboración con la compañía farmacéutica. Arado de Schering .)
Otra posibilidad que abren estos nuevos modelos hepáticos es la de probar los efectos de las combinaciones de fármacos. Los pacientes a menudo toman más de un medicamento a la vez, y los medicamentos que son seguros cuando se toman solos pueden tener interacciones tóxicas inesperadas entre sí. Los nuevos modelos de hígado se pueden utilizar para realizar estudios de alto rendimiento y deberían hacer que sea más práctico probar combinaciones de fármacos para detectar posibles efectos tóxicos, dice Shuler.
Esto revolucionará la forma en que se realizan las pruebas de drogas, predice Tannenbaum. Hepregen comenzará las pruebas beta con compañías farmacéuticas el próximo año; El cofundador de la empresa, Salman Khetani, dice que él y sus colegas tardarán aproximadamente un año en enviar sus productos.