Minería del genoma

Larry Hunter acababa de mudarse a su nueva oficina cuando lo visitó un reportero, por lo que la habitación carecía de chucherías e instantáneas familiares. Hunter, sin embargo, había comenzado a desempacar sus libros y ya estaban comenzando a formar un patrón interesante. Roger Schank Memoria dinámica , un título clásico en inteligencia artificial, se archivó junto al de Georg Schulz Principios de la estructura de las proteínas. Aprendizaje automático flanqueado Oncogenes . Vida artificial apoyado en Informática Médica .

Interpretado correctamente, el patrón en la estantería de Hunter revela la última tendencia en biología, un campo ahora tan abrumado por la información que depende cada vez más de científicos informáticos como Hunter para dar sentido a sus hallazgos. Hunter, un experto en una rama de la investigación de inteligencia artificial conocida como aprendizaje automático, en la que se enseña a las computadoras a reconocer patrones sutiles, recientemente fue atraído de un puesto teórico solitario en la Biblioteca Nacional de Medicina para dirigir la sección de estadísticas moleculares y bioinformática en el Instituto Nacional de Medicina. Cancer Institute (NCI): un grupo formado en 1997 para utilizar conocimientos matemáticos para tamizar la mezcla de hallazgos biológicos.

¿De dónde vienen todos los datos? La respuesta simple es que está desapareciendo del Proyecto Genoma Humano. Impulsado por la competencia sorpresa del sector comercial, el esfuerzo financiado con fondos públicos para catalogar los 100.000 genes humanos estimados está llegando a su fin; varios grandes centros académicos pretenden terminar un borrador para la próxima primavera. Para entonces, habrán vertido decenas de miles de millones de bits de datos en el repositorio de secuencias de genes en línea conocido como GenBank, mantenido por el Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI) de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) en Bethesda, Maryland. Y Las secuencias de ADN no son el único tipo de datos en aumento. Usando chips de ADN, los científicos ahora pueden detectar patrones a medida que miles de genes se activan y desactivan en una célula viva, lo que se suma a la avalancha de hallazgos.

Nuevos tipos de datos están disponibles a un ritmo alucinante, se regocija Nat Goodman, director de informática de ciencias de la vida en Compaq Computer. Compaq es una de las muchas empresas que buscan una importante oportunidad comercial en bioinformática. Este congreso de informática y biología es un negocio en auge, pero hasta ahora ha girado principalmente en torno al software para generar y gestionar la montaña de datos genéticos. Ahora, las compañías farmacéuticas necesitan formas cada vez más rápidas de extraer esa montaña de los descubrimientos que conducirán a nuevos tratamientos para las enfermedades.

Ahí es donde entran los investigadores emprendedores como Larry Hunter. En la estantería de Hunter hay una chuchería de vidrio que dice: $ 2,000,000 Series A Preferred. 5 de marzo de 1999: celebración de los fondos de capital de riesgo recaudados por Molecular Mining, una empresa que cofundó. La firma, con sede en Kingston, Ontario, espera utilizar métodos de extracción de datos para ayudar a las empresas farmacéuticas a acelerar el desarrollo de nuevos medicamentos mediante la identificación de patrones biológicos clave en las células vivas, como qué genes se activan en tumores particularmente peligrosos y qué medicamentos se activan. responderán los tumores. Y se han formado una docena de otras nuevas empresas, el mejor indicador de la industria biotecnológica de una tendencia candente, para crear herramientas de minería de datos (consulte The Genome Miners). La biología, predice Hunter, se apoyará cada vez más en algoritmos que pueden encontrar estructuras ocultas en cantidades masivas de datos moleculares. Este tipo de trabajo de minería de datos, en el que Hunter se especializa, se conoce a menudo como reconocimiento de patrones y es una de las áreas de más rápido movimiento en bioinformática. De hecho, si Hunter tiene razón, el reconocimiento de patrones podría resultar ser la elección que haga surgir el oro de las nuevas terapias.

Los mineros del genoma

Una muestra de empresas especializadas en software de reconocimiento de patrones.

Compañía Ubicación Destacar Biorazon
(privado) Santa Fe, N.M. El software de inteligencia artificial da sentido a los datos químicos. Compugen
(privado) Tel Aviv, Israel Los ex contratistas de defensa israelíes están logrando grandes logros en la extracción de datos genéticos. Los clientes incluyen la Oficina de Patentes de EE. UU. IBM
(público) Armonk, N.Y. Los algoritmos avanzados de reconocimiento de patrones impulsan una alianza de Monsanto de 1997 para el descubrimiento de proteínas. Biociencia del león
(privado) Heidelberg, Alemania Pacto de $ 100 millones con el gigante farmacéutico Bayer establece un récord bioinformático. Minería molecular
(privado) Kingston, Ontario Recaudó $ 2 millones en fondos iniciales de capitalistas de riesgo en marzo. Neomórfico
(privado) Berkeley, California. Los modelos ocultos de Markov se encuentran entre las herramientas avanzadas de búsqueda de genes de esta startup de 1996. Partek
(privado) St. Peters, Missouri Los especialistas en redes neuronales se trasladaron al mercado de la biología en 1998. Genética del silicio
(privado) San Carlos, California Stanford extrae datos genéticos con fines de lucro. Gráficos de silicio
(público) Mountain View, Calif. Mine Set La herramienta de minería de datos visual es popular en las industrias financiera, de telecomunicaciones y farmacéutica.

Primero tienes que encontrarlos

Para tener una idea de qué tan grande están entrando Hunter y sus colegas en la montaña, considere el hecho de que cada célula humana tiene 23 pares de cromosomas que contienen aproximadamente 3,5 mil millones de pares de nucleótidos, las letras químicas A, C, G y T que componen Código genético del ADN. Pero los genes reales que llevan el código para producir proteínas, y que funcionan mal en las enfermedades genéticas y el cáncer, ocupan menos del 3 por ciento del genoma; el resto es ruido genético. Lo que hace que los genes sean aún más difíciles de desenterrar es el hecho de que sus elementos codificadores de proteínas están dispersos, al igual que las señales genéticas que usa la célula para unirlos y guiar su expresión: el proceso que los activa para producir proteínas. La clave para comprender el genoma es comprender el lenguaje de estas señales, dice David Haussler, un biólogo computacional líder en la Universidad de California en Santa Cruz. Pero están ocultos y son ruidosos.

El primer problema crucial es extraerlos de este laberinto de código irrelevante. En el Laboratorio Nacional de Oak Ridge, la Sección de Biociencias Computacionales de Edward Uberbacher ha abordado el problema de la búsqueda de genes con redes neuronales artificiales, un tipo de programa de inteligencia artificial (IA) que se distingue por su capacidad para aprender de la experiencia. En Oak Ridge, las redes neuronales se habían utilizado para tareas como reconocer los tanques enemigos en imágenes de satélite borrosas; en 1991, Uberbacher adaptó estos métodos para crear un programa, llamado GRAIL, que puede seleccionar genes. Desde entonces, GRAIL se ha unido a al menos una docena de otros programas de búsqueda de genes, muchos de los cuales están disponibles para los investigadores en línea.

Los programas actuales de localización de genes están lejos de ser perfectos, a veces predicen genes que no son reales y, a menudo, faltan genes que sí lo son. En parte debido a problemas de precisión, dice Uberbacher, estos métodos han estado al margen por un tiempo. Pero dada la creciente avalancha de datos del genoma, los biólogos se verán obligados a confiar en ellos y mejorarlos. Por imperfectos que sean, son el mejor lugar para comenzar, dice Lisa Brooks, directora de programas de la rama de informática del genoma del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, cuya operación distribuye $ 20 millones al año para respaldar bases de datos bioinformáticas y desarrollar nuevos métodos de extracción de datos. .

Los programas de reconocimiento de patrones no se utilizan solo para descubrir genes; también se explotan intensamente para dar a los investigadores pistas sobre lo que hacen los genes. En la actualidad, el programa más utilizado, la herramienta básica de búsqueda de alineación local de NCBI, o BLAST, recibe 50.000 resultados al día de investigadores que buscan similitudes entre secuencias de ADN recién descubiertas y aquellas cuyas funciones ya se comprenden. Dadas secuencias similares, los científicos a menudo pueden deducir que dos genes tienen funciones similares.

En el habla de la investigación, el proceso de interpretar la función de un gen e ingresarlo en una base de datos se llama anotación. En mayo, el Centro Sanger de Londres y el Instituto Europeo de Bioinformática (EBI), una rama del Laboratorio de Biología Molecular Europeo multinacional en Hinxton, Inglaterra, anunciaron un proyecto organizado apresuradamente conocido como EnsEMBL. El objetivo de EnsEMBL, dice Alan Robinson de EBI, es asegurarse de que el primer borrador del genoma humano tenga una anotación adjunta. La primera actividad de EnsEMBL será enviar algoritmos de búsqueda de genes para explorar el genoma y traer una imagen aproximada de dónde están los genes: un mapa dibujado a mano por un buscador. Con el mapa dibujado, EnsEMBL utilizará herramientas como BLAST para adivinar las funciones de los genes.

Los planes para canales de descubrimiento computarizados como este son importantes para las compañías farmacéuticas, que están compitiendo para identificar y patentar genes causantes de enfermedades clave. En junio, por ejemplo, el gigante farmacéutico alemán Bayer acordó pagar a una startup de Heidelberg, Lion Bioscience, hasta $ 100 millones por un sistema automatizado para extraer bases de datos genéticas. Lion ha denominado el enfoque computarizado i-biología, según su jefe de bioinformática, Reinhard Schneider, y promete a Bayer que en cinco años sus computadoras descubrirán 500 genes nuevos, además de anotar 70 genes que Bayer ya ha encontrado. Los algoritmos de reconocimiento de patrones, que impulsarán la búsqueda diaria de las bases de datos, son el núcleo de la i-biología.

Aunque el pacto Bayer-Lion rompe récords, es solo una entre docenas de alianzas de minería de datos entre gigantes farmacéuticos y nuevas empresas con conocimientos informáticos, evidencia de que los métodos matemáticos están ocupando un lugar central en la investigación genómica. Y los académicos que escriben los algoritmos también encuentran que sus estrellas están aumentando, especialmente en la industria. Lion fue fundado por los mejores bioinfonautas del Laboratorio Europeo de Biología Molecular, con sede en Heidelberg. En Celera Genomics, la compañía de Rockville, Maryland, cuyos planes para descifrar el código genético han revolucionado el Proyecto Genoma Humano y acelerado el trabajo financiado con fondos públicos, el éxito depende de la experiencia del experto en análisis de patrones Eugene Myers. Celera atrajo a Myers de un puesto permanente en la Universidad de Arizona para que dirigiera sus esfuerzos de informática, contratando a Compaq para que le construyera lo que se promociona como la supercomputadora civil más poderosa del mundo (ver The Gene Factory, TR marzo / abril de 1999). Según Haussler, la mayoría de los científicos piensan que el éxito de los métodos de Myers hará que Celera sea un éxito o un fracaso.

Categorizador de cáncer

Por cruciales que sean, identificar y comparar genes en busca de pistas sobre su función son solo los primeros pasos en un largo camino hacia la relevancia médica: el desarrollo de un fármaco puede llevar muchos años más. Pero los científicos computacionales dicen que la minería de patrones podría tener beneficios a más corto plazo cuando se aplica a otro tipo de datos genómicos conocidos como perfiles de expresión génica.

El nivel de expresión de un gen se refiere a cuántas copias de su proteína específica se le pide que haga en un momento dado. Las proteínas son los verdaderos caballos de batalla de la célula, que llevan a cabo las tareas diarias del metabolismo; los niveles de cada uno pueden variar drásticamente con el tiempo y, a menudo, están fuera de lugar en las células enfermas. Gracias a los dispositivos conocidos como microarrays de ADN o, más familiarmente, chips de ADN, los científicos ahora pueden medir regularmente por primera vez los niveles de expresión de miles de genes a la vez. Los chips de ADN aprovechan el hecho de que para producir una proteína, una célula primero traduce un gen en múltiples copias de una molécula llamada ARN mensajero (ARNm). El tipo y la cantidad de ARNm en una célula corresponden a las proteínas en orden, y midiendo los niveles de miles de ARNm diferentes a la vez, los chips de ADN pueden crear una instantánea de la actividad de miles de genes.

Mark Buguski, investigador principal de NCBI, dice que los nuevos datos sobre los niveles de expresión génica no se parecen a nada a lo que los biólogos hayan estado expuestos. Antes, los biólogos solo podían analizar la actividad de unos pocos genes a la vez. Ahora, los chips de ADN pueden producir una lectura enormemente paralela de la actividad celular. Ese es un avance importante, porque la diferencia entre salud y enfermedad generalmente no radica en la actividad de un solo gen, sino en el patrón general de expresión génica.

Un equipo del Whitehead / MIT Center for Genome Research está poniendo a trabajar esta lectura paralela masiva para identificar diferencias reveladoras entre diferentes cánceres. Conocido como el grupo de Reconocimiento de Patrones Moleculares, fue iniciado el año pasado por el director del centro de genoma Eric Lander y está dirigido por el biólogo molecular Todd Golub. Otros miembros incluyen a la ex matemática de IBM Jill Mesirov, a la científica informática Donna Slonim y al físico computacional Pablo Tamayo, quien se unió a Whitehead procedente de la empresa de supercomputadoras Thinking Machines.

Esta confianza cerebral interdisciplinaria está tratando de resolver un problema enormemente importante en el reconocimiento de patrones. Los tumores varían de manera sutil y las células cancerosas que se ven iguales bajo un microscopio responden de manera muy diferente a los medicamentos. Las cosas que llamamos un solo tipo de cáncer seguramente son muchos tipos de cáncer, dice Lander, pero no sabemos qué [diferencias] buscar.

Para proporcionar un punto de referencia para los nuevos métodos, el grupo de Lander comenzó con dos tipos de leucemia que ya se pueden distinguir bajo el microscopio: leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia linfoide aguda (ALL). Midieron los niveles de aproximadamente 6,800 genes diferentes en muestras de médula ósea de 38 pacientes con leucemia, que buscarían en busca de patrones que pudieran distinguir la AML de la ALL. Pero trabajar con 6800 parámetros (los genes) y solo 38 puntos de datos (las muestras) resultó en una tarea similar a intentar pronosticar una elección encuestando a una docena de personas. Después de revisar el suministro de lápices y papel borrador para un año, encontraron una solución.

Un paso clave consistió en introducir los puntos de datos en un algoritmo de aprendizaje conocido como mapa autoorganizado. Al trazar las 38 muestras en un espacio matemático de alta dimensión, el algoritmo del mapa pudo dividir las muestras en dos grupos, uno para cada tipo de cáncer. Al comparar la información sobre los tipos de tumores conocidos, dice Lander, quedó claro que los grupos rompieron las muestras de ALL y AML casi a la perfección. Demostramos que si no hubiera sabido la distinción entre estos dos tipos de leucemias, que de hecho tomó 40 años de trabajo para establecer, habría podido recapitular eso en una tarde, dice.

El equipo de investigación también tuvo una idea de lo valiosos que podrían ser sus métodos (aún inéditos cuando TR entró en imprenta) para los pacientes. En un momento, los algoritmos no pudieron clasificar una muestra en ninguna de las categorías de leucemia. ¿Fueron las matemáticas defectuosas? No, el diagnóstico fue. Impulsados ​​por el resultado del programa, los médicos volvieron a examinar y descubrieron que lo que habían creído que era la leucemia era en realidad un cáncer muscular altamente maligno, por el cual el paciente ahora está siendo tratado. En Millennium Pharmaceuticals, con sede en Cambridge, Massachusetts, los investigadores están apostando a que enfoques similares conducirán a pruebas de diagnóstico óptimas para el cáncer, según Dave Ficenec, un ex astrofísico contratado por Millennium para instalar los últimos algoritmos de minería de datos en su software interno. La empresa colabora estrechamente con el centro de Lander. Lander es un cofundador de Millennium que forma parte de la junta directiva de la empresa.

Los nuevos métodos paralelos para hacer instantáneas de la expresión génica también se están utilizando para evaluar nuevos candidatos a fármacos. En la puesta en marcha Rosetta Inpharmatics en Kirkland, Washington, un equipo científico está reuniendo y extrayendo bases de datos en busca de patrones genéticos para acelerar el descubrimiento de fármacos. Rosetta estudia las células de levadura, las expone a posibles nuevos fármacos y luego analiza los niveles de expresión génica en busca de pistas sobre las acciones de los fármacos. Por ejemplo, las células pueden comprobarse rápidamente para ver si su respuesta coincide con un patrón típico de los efectos secundarios tóxicos. Expulsar a esos perdedores desde el principio es parte del programa de Rosetta para mejorar la eficiencia del descubrimiento de fármacos, dice Stephen Friend, quien también es director científico de Rosetta y director del programa de farmacología molecular en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson de Seattle. Las firmas farmacéuticas se han dado cuenta y ocho se han inscrito como socios de Rosetta.

Fuga de cerebros

Si bien los investigadores de empresas y universidades se están subiendo al tren de la minería de datos, es probable que encuentren muchos obstáculos en el camino. Algunos inversores, por ejemplo, siguen preocupados porque las bases de datos de diferentes resultados biológicos todavía están mal interconectadas y, en ocasiones, tienen una calidad desigual. Dice Larry Bock, inversor de la oficina de Palo Alto de la empresa de riesgo CW Group: Puede que sea un poco temprano para la minería de datos, ya que su capacidad para minar está directamente relacionada con la calidad de la base de datos. Aún así, dice Barbara Dalton, vicepresidenta de la empresa de riesgo SR One en West Conshohocken, Pensilvania, las perspectivas a largo plazo parecen buenas. SR One, junto con Cardinal Health Partners de Princeton, Nueva Jersey, recaudó $ 2 millones para financiar la puesta en marcha de Larry Hunter, Molecular Mining. La minería de datos será una parte fundamental del descubrimiento de fármacos, predice Dalton.

Pero antes de que eso suceda, es posible que el campo tenga que romper su cuello de botella más serio: una aguda escasez de mentores. La bioinformática ha crecido de forma explosiva durante la década de 1990, atrayendo a muchos de los mejores profesores e investigadores universitarios al sector privado bien remunerado. Pasamos de tener muy poco interés en la bioinformática a, ¡Bang !, tener a la mayoría de las personas trabajando en empresas, dice Mark Adams, quien dejó la pista académica para trabajar para la empresa de biotecnología Variagenics de Cambridge, Massachusetts. Con las universidades sin algunas de sus mentes más brillantes, muchos se preguntan quién capacitará a la próxima generación de biólogos computacionales.

Parte de la respuesta llegó en junio, cuando un panel asesor especial convocado por el director de los NIH, Harold Varmus, concluyó que el gobierno de EE. UU. Debería gastar hasta $ 10 millones para financiar 20 nuevos programas de excelencia en computación biomédica. Varias universidades también se han involucrado, incluida Johns Hopkins, donde se está llevando a cabo un nuevo programa de biología computacional, gracias a una subvención de $ 2.5 millones del Burroughs Wellcome Fund. Stanford, Princeton y la Universidad de Chicago están planeando centros importantes que reunirán a científicos físicos con biólogos.

En la industria, la convergencia ya es una realidad. Un tercio de los 100 empleados de Rosetta Inpharmatics son científicos computacionales, provenientes de campos tan diversos como la detección de sonar, el control del tráfico aéreo y la astrofísica. El científico jefe Stephen Friend dice que ha llegado a una conclusión importante desde que se unió a la compañía en 1997. Los biólogos aún pueden hacer las mejores preguntas y diseñar los experimentos más convincentes, dice, pero las mejores respuestas provienen de los físicos o matemáticos. Es probable que esas respuestas conduzcan a importantes terapias nuevas: oro extraído de las montañas del Proyecto Genoma Humano mediante las herramientas del reconocimiento de patrones.

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