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Medicamento contra el cáncer se centra en un error genético
En algún momento de la vida de Karen Pihl, una de sus células pulmonares cometió un paso en falso potencialmente fatal. A medida que la célula duplicaba su ADN en preparación para dividirse, parte del gen de una proteína se unía erróneamente a parte del gen de otra. El mal funcionamiento genético otorgó a la célula la capacidad de crecer sin control, creando finalmente cáncer de pulmón.
Reducción del cáncer: Un fármaco experimental que se dirige a una mutación genética particular redujo el tumor de un paciente, como se muestra en esta tomografía computarizada de los pulmones antes (arriba) y después (abajo) del tratamiento. (A este paciente se le había extraído previamente parte de la parte inferior del pulmón izquierdo).
Hoy, Pihl es parte de un ensayo clínico, que se publica en el Revista de Medicina de Nueva Inglaterra , de un fármaco experimental contra el cáncer de pulmón que bloquea específicamente los efectos de esa mutación. Según los hallazgos, el fármaco, llamado crizotinib y desarrollado por Pfizer, redujo los tumores en la mitad de los pacientes cuyos cánceres conllevaban un error genético similar. El fármaco suprimió el crecimiento tumoral en otro tercio.
Si bien aún se necesitan estudios más amplios antes de que la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. Pueda aprobar el medicamento, los investigadores esperan que brinde una alternativa más efectiva y menos tóxica para aproximadamente el 2 al 7 por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que llevar esta mutación. Las quimioterapias tradicionales pueden afectar tanto a las células sanas como a las cancerosas, provocando efectos secundarios graves. Pero los medicamentos dirigidos como este actúan solo sobre las células cancerosas, lo que generalmente significa que los medicamentos son mucho más fáciles de tolerar para los pacientes.
Pihl se sometió a quimioterapia y radioterapia después de su diagnóstico inicial en 2004, solo para que su cáncer regresara. Buscando una segunda opinión, Pihl fue al Hospital General de Massachusetts en Boston, donde su médico examinó sus células cancerosas en busca de mutaciones genéticas específicas que pudieran hacerla susceptible a medicamentos experimentales.
Tres semanas después, Pihl recibió la noticia de que era elegible para un ensayo clínico en curso del compuesto de Pfizer. Comenzó a tomar el fármaco experimental en marzo de 2009 y lo ha estado tomando desde entonces. Cada escaneo mostró una disminución en el tamaño de los tumores, y el último escaneo mostró escasos restos o nada, dice ella. En contraste con la quimioterapia y la radiación, los efectos secundarios de la droga han sido mínimos para mí, dice ella.
Los científicos saben desde hace mucho tiempo que las células cancerosas prosperan gracias a una acumulación de mutaciones genéticas que permiten que las células crezcan sin control. Con los avances en las tecnologías genómicas, incluida la secuenciación de genes más barata y los microarrays diseñados para detectar secuencias genéticas específicas, la cantidad de mutaciones genéticas conocidas relacionadas con el cáncer está creciendo rápidamente.
Estos estudios han revelado que los tumores individuales tienen un perfil único de mutaciones genéticas, lo que a su vez ha llevado a una forma completamente nueva de clasificar los cánceres. Además de observar la forma de las células cancerosas y otros rasgos visibles al microscopio, como se hace habitualmente en la actualidad, los científicos pueden utilizar herramientas moleculares para buscar variaciones genéticas específicas.
Estos marcadores se utilizan cada vez más para predecir el pronóstico de un paciente y para seleccionar los medicamentos que serán más efectivos para abordar los errores moleculares particulares subyacentes a sus cánceres. La mutación específica de Pihl crea lo que se conoce como proteína de fusión, cuando los genes de dos proteínas se unen por error. Descubierta por primera vez en 2007 por Hiroyuki Mano, un científico de la Universidad de Tokio, la mutación de Pihl incorporó la mitad de una proteína llamada EML4 a un receptor conocido como ALK. El resultado es un receptor activado permanentemente que envía continuamente señales de proliferación que conducen directamente al cáncer, dice Mano.
Los ratones diseñados para expresar la proteína de fusión en sus pulmones desarrollan rápidamente cientos de nódulos cancerosos. De hecho, la proteína genera cáncer mucho más rápidamente que otras aberraciones genéticas relacionadas con la enfermedad. Es un evento temprano y principal en el desarrollo del cáncer, dice Mano.
Los estudios de Mano sugieren que la fusión es responsable de alrededor del 4 al 5 por ciento de los cánceres de pulmón de células no pequeñas (el tipo más común de cáncer de pulmón) en los asiáticos. La frecuencia parece ser ligeramente más baja en otros grupos. Es más común en pacientes con cáncer que son jóvenes, que nunca han fumado y cuyos tumores carecen de la mutación EGFR, otra mutación que se encuentra en algunos cánceres de pulmón.
Pfizer ya tenía un compuesto diseñado para bloquear la actividad de la enzima ALK en ensayos clínicos cuando los científicos se enteraron del descubrimiento de Mano de la proteína de fusión. Los investigadores que realizan ensayos clínicos del fármaco, incluido un grupo del Mass General Hospital, abrieron rápidamente sus estudios a los pacientes con la fusión EML4-ALK. En el estudio más reciente, que se centró en 82 pacientes con la mutación, el tratamiento redujo el tamaño del tumor en al menos 47 y bloqueó el crecimiento del tumor en 27 pacientes. Sesenta y tres pacientes, incluido Pihl, todavía toman el medicamento, algunos hasta por dos años. A diferencia de la quimioterapia, los pacientes toman estos medicamentos a largo plazo o hasta que dejan de funcionar. Ya se está realizando un estudio más amplio de la droga.
La mayoría de los pacientes han tolerado bastante bien el fármaco, dice Eunice Kwak , oncólogo del Mass General Hospital Cancer Center. Kwak dirigió el estudio. Para aquellos con efectos secundarios de sus tumores, les permitió reanudar una vida normal.
El estudio es uno de los primeros en centrarse en un grupo genéticamente definido de pacientes con cáncer desde el principio. Los fabricantes de medicamentos dicen que este enfoque hace que sea más barato y rápido demostrar que un medicamento en particular funciona. En este caso, alrededor del 80 por ciento de los pacientes del estudio respondieron al fármaco, una tasa mejor que la mayoría de las pruebas de nuevos fármacos contra el cáncer y mucho más alta de lo que habría sido el caso en una población no seleccionada. Eso hace una gran diferencia; no tratar a pacientes que no creemos que se beneficiarán del medicamento, dice Keith Wilner, director senior de desarrollo clínico de oncología en Pfizer. La compañía está colaborando con Abbott para desarrollar un diagnóstico que se emparejará con el medicamento.
Existe una buena posibilidad de que [el medicamento] sea aprobado por la FDA en los próximos años, lo cual es muy rápido, dice Jeffrey Engelman , Director de el Centro de Cánceres Torácicos en el centro de cáncer del MGH. Estamos bien posicionados para ver el beneficio clínico de este medicamento, que ayudará a miles de pacientes en los próximos años.
Aún no está claro por qué el 20 por ciento de las personas con la mutación no responden al fármaco, pero los científicos especulan que sus tumores tienen mutaciones adicionales que los hacen resistentes. Y como han demostrado las pruebas de otras terapias dirigidas contra el cáncer, la mayoría de los pacientes que inicialmente responden a estos medicamentos finalmente desarrollan resistencia. El tiempo que se tarda en volverse resistente varía enormemente; algunos pacientes responden durante años, otros solo durante unos meses.