Manipular la memoria

Para el psicólogo Alain Brunet, el caso sigue siendo asombroso. Cuando Patrick Moreau llegó por primera vez a su oficina sufriendo un trastorno de estrés postraumático (TEPT), el soldado canadiense, que había servido como personal de mantenimiento de la paz de las Naciones Unidas en Bosnia, apenas pudo soportar contar los detalles del día en que fue tomado como rehén en 1993. El recuerdo, de estar arrodillado en el suelo con las manos en la cabeza, las piernas temblando, una marcada línea de árboles en el cielo, despertó un miedo paralizante que se sentía tan fresco como lo había hecho 15 años antes. El vislumbre de una línea de árboles en particular a través de su parabrisas fue suficiente para que el recuerdo regresara, dándole sacudidas tan violentas que tendría que salirse de la carretera.

Pero seis meses después de participar en el ensayo clínico de Brunet, Moreau ya no cumple con los criterios de diagnóstico para el trastorno de estrés postraumático. Todavía experimenta algunos flashbacks, pero son menos frecuentes y menos intensos. Ahora puede hablar tranquila y abiertamente sobre lo sucedido. Y todo lo que hizo fue tomar un medicamento para la presión arterial después de anotar los detalles de la experiencia traumática.

Esta historia fue parte de nuestro número de mayo de 2009

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Parecía ciencia ficción, dice Brunet, psicólogo clínico de la Universidad McGill y el Instituto Douglas en Montreal. Si alguien está traumatizado, le pides que recuerde el recuerdo, le das una pastilla y la fuerza [emocional] del recuerdo se debilita. Los detalles del trauma permanecen intactos, pero el componente emocional del recuerdo parece disiparse. Aunque se necesitan estudios más amplios para evaluar los posibles beneficios del tratamiento, los hallazgos preliminares son prometedores. Brunet ha tratado con éxito el trastorno de estrés postraumático no solo en soldados como Moreau, sino también en sobrevivientes de violaciones y accidentes automovilísticos. Son prácticos, dice. Cuando les preguntamos si han estado pensando en el trauma, levantan los hombros y dicen: 'Eh, no estoy pensando tanto en eso'. Es como si ya no fuera un problema.

El tratamiento potencialmente transformador de Brunet se basa en parte en una sorprendente observación experimental: el simple hecho de recordar un recuerdo lo hace vulnerable a la alteración. De hecho, el medicamento correcto administrado en el momento adecuado puede hacer que algunas partes desaparezcan por completo. Si se administran diferentes drogas a partes específicas del cerebro, los animales de laboratorio explorarán jaulas a las que han sido condicionados para temer, beberán líquidos que alguna vez estuvieron asociados con cierta enfermedad e ignorarán las imágenes y los sonidos que anteriormente los llevaron a esperar cocaína u otros placeres inductores. Drogas. También se puede engañar a los seres humanos para que revuelvan sus recuerdos de formas específicas. Por ejemplo, si las personas aprenden una lista de palabras poco después de recordar una lista previamente aprendida, tienden a olvidar la lista anterior o incorporar esas palabras en la nueva. La memoria de la lista anterior permanece intacta si la gente no la recuerda justo antes de aprender la nueva. Y siempre es la lista antigua la que se incorpora a la nueva, no al revés.

Brunet y otros creen que este fenómeno tiene que ver con un proceso llamado reconsolidación de la memoria. La idea es que después de que alguien invoca un recuerdo, debe almacenarse nuevamente en el cerebro. Durante este proceso, la memoria se encuentra en un estado cambiante. El concepto de reconsolidación sigue siendo controvertido entre los neurocientíficos. Pero si la teoría es correcta, y si los investigadores pueden averiguar qué sucede con las células cerebrales y las conexiones entre ellas cuando se recuerda un recuerdo, podría ayudar a responder una de las preguntas más importantes de la neurociencia: cómo se guardan y actualizan físicamente los recuerdos en el cerebro. También podría explicar la naturaleza maleable de la memoria. Nos da una nueva percepción de un componente de la memoria que no entendíamos antes: cómo puede surgir la imperfección del recuerdo, dice Eric Kandel, neurocientífico de la Universidad de Columbia y ganador del Premio Nobel de Medicina 2000.

Brunet es una de las pocas personas que estudia la reconsolidación en humanos. En sus ensayos, administra un medicamento llamado propranolol, que ya se usa para tratar la presión arterial alta. Disminuye la presión arterial al bloquear la acción de la epinefrina, una hormona del estrés, en el sistema nervioso periférico. Pero también bloquea la hormona en la amígdala, una parte del cerebro que juega un papel crucial en el almacenamiento de los componentes emocionales de la memoria. Si Brunet demuestra que este tratamiento puede debilitar los recuerdos dolorosos, no solo habrá encontrado una alternativa a la terapia conductual y los tratamientos farmacológicos existentes para el TEPT, ninguno de los cuales funciona para todos. También habrá demostrado que podría ser posible, a través del tratamiento farmacológico, alterar fundamental y precisamente los recuerdos más allá de los confines del laboratorio. Las implicaciones son inmensas. El enfoque general de Brunet para comprender la memoria podría usarse para tratar una variedad de trastornos de ansiedad y adicciones.

Una ventana de vulnerabilidad
En el nivel más simple, se cree que un recuerdo se almacena en el cerebro mediante un circuito específico y bien conectado de células nerviosas unidas por uniones llamadas sinapsis. Los nuevos recuerdos se forman cuando se forman sinapsis o las sinapsis existentes se fortalecen a medida que el cerebro procesa los eventos.

Uno de los principios de la neurociencia moderna es que se necesita tiempo para que estos recuerdos se vuelvan permanentes, un proceso denominado consolidación. En la década de 1960, los científicos sometieron a las ratas a varios tratamientos que bloquean la señalización cerebral normal (por ejemplo, el tratamiento electroconvulsivo, o ECS, interrumpe las señales eléctricas al inducir convulsiones). Los resultados mostraron que los recuerdos muy nuevos podrían mantenerse fácilmente fuera del almacenamiento permanente. Pero si los tratamientos disruptivos se administraron aproximadamente un día después de que se creó la nueva memoria, no tuvieron ningún efecto. Una vez que un recuerdo en particular se vuelve resistente a la interferencia, se considera consolidado.

El primer indicio de que los recuerdos a largo plazo podían volverse maleables también se produjo en la década de 1960, justo cuando la idea de consolidación estaba ganando terreno. A través de experimentos similares a los que definieron la ventana de tiempo para la consolidación, los científicos descubrieron que ECS podría alterar incluso una memoria antigua en los animales, si se lo recordaba primero al animal. Para empezar, los investigadores condicionaron a las ratas para que temieran un sonido en particular dándoles un golpe levemente doloroso cada vez que lo escucharan. Los animales eventualmente se congelarían de miedo al escuchar el sonido: el doloroso recuerdo se había consolidado. Pero cuando las ratas recibieron tratamiento con ECS justo después de que la memoria se activara al reproducir el sonido, el vínculo temible entre el sonido y el impacto se perdió para siempre. Debido a que este hallazgo bastante confuso entró en conflicto con la teoría dominante de que los recuerdos consolidados son permanentes, se siguió solo brevemente y luego se olvidó en gran medida durante los siguientes 25 años.

Durante las siguientes décadas, los científicos idearon formas más precisas de estudiar los fundamentos moleculares de la memoria y la consolidación. En 1999, por ejemplo, los investigadores del laboratorio del neurocientífico Joseph LeDoux de la Universidad de Nueva York descubrieron que la inyección de un fármaco que bloquea la síntesis de proteínas directamente en una parte del cerebro interrumpía la consolidación de nuevos recuerdos. Los investigadores propusieron que cuando no se producen las proteínas adecuadas, las células nerviosas no pueden establecer las conexiones que subyacen a la formación de la memoria a nivel celular.

En 2000, Karim Nader, entonces investigador postdoctoral en el laboratorio de LeDoux (ahora es profesor asociado en McGill), publicó un artículo que mostraba evidencia de que el mismo tratamiento farmacológico también podría borrar recuerdos a largo plazo que habían sido retirados recientemente, una novedad importante desafío a las opiniones predominantes sobre la consolidación. Nader, quien era nuevo en la investigación de la memoria pero tenía acceso a la neurociencia que no estaba disponible en la década de 1960, esbozó una teoría específica que explica esta observación. Propuso que recordar un recuerdo en realidad hace que las sinapsis que codifican ese recuerdo se debiliten o incluso se deshagan. La estructura molecular de la memoria, la serie de sinapsis en las que se almacena, se vuelve a formar o se reconsolida para que vuelva a ser estable.

Cuando Nader presentó su trabajo en 2001 en una sala de conferencias abarrotada en la reunión anual de la Sociedad de Neurociencia, la principal reunión académica del campo, se enfrentó a la incredulidad absoluta de algunos líderes en el campo. Llamó la atención de muchos otros neurocientíficos, porque algunos habían opinado que una vez que se había completado la consolidación, no se podía desalojar, dice David Riccio, psicólogo experimental de la Universidad Estatal de Kent en Ohio, cuya propia investigación en la década de 1970 había desafiado el modelo de consolidación.

Tiene sentido que el cerebro, para absorber y almacenar nueva información, necesite cierta flexibilidad en la forma en que almacena viejos recuerdos. Pero, ¿significa esto realmente que cuando se recuerda un recuerdo antiguo, el cerebro debe desmantelar la estructura sináptica subyacente al recuerdo y luego volver a formarlo? La reconsolidación me parece una forma lamentablemente ineficiente de hacer que la memoria funcione, dice Ralph Miller, neurocientífico del comportamiento de la Universidad Estatal de Nueva York en Binghamton, que también participó en el debate de consolidación de la década de 1960. Mi mejor suposición es que cada vez que recordamos un recuerdo, establecemos nuevas versiones. En este modelo, los recuerdos existentes permanecerían intactos, pero se integrarían con los nuevos o serían reemplazados por ellos, lo que significa que los viejos recuerdos seguirían existiendo en el cerebro pero serían menos accesibles que los nuevos.

A pesar de tales dudas, se están acumulando pruebas a favor de la teoría de la reconsolidación. Un experimento, por ejemplo, ha descubierto que el bloqueo de las moléculas implicadas en la degradación de las proteínas, que es necesario para romper las sinapsis, hace que los animales olviden un recuerdo después de haberlo recordado. El hallazgo sugiere que la reconsolidación, que no podría suceder sin el colapso inicial, es la única forma de explicar por qué tales recuerdos normalmente no desaparecen.

Un experimento más reciente, publicado a fines del año pasado, comienza a llegar al propósito de la reconsolidación: puede ayudar a actualizar los recuerdos, integrándolos con información sobre nuevas experiencias relacionadas. Jonathan Lee, un neurocientífico de la Universidad de Birmingham en el Reino Unido, entrenó a las ratas para que le temieran a una determinada cámara dándoles descargas poco después de que entraran en ella. Más formación fortaleció la asociación; evocar la memoria hizo que estas ratas se congelaran durante más tiempo que las ratas entrenadas durante un solo día. Entonces Lee bloqueó una proteína necesaria para la consolidación de nuevos recuerdos; en un segundo grupo de animales, en cambio, bloqueó un gen que es fundamental para la reconsolidación. Encontró que el bloqueo de la consolidación no interfirió con el fortalecimiento de la memoria, mientras que el bloqueo de la reconsolidación sí lo hizo. Esto sugiere que la reconsolidación, no la consolidación, es lo importante para fortalecer los recuerdos, que es una forma de actualizarlos. Aprender algo por segunda vez parece utilizar el mecanismo de reconsolidación, dice Lee. El aprendizaje se fortalece volviendo a la memoria inicial.

El trabajo de Lee implica que las nuevas versiones de una memoria no se colocan encima de una versión antigua sobreviviente cuando la memoria se actualiza, como sugiere la explicación alternativa de Miller. Más bien, la inestabilidad de una memoria recuperada puede ser crucial para el proceso de actualización. Nuestra suposición es que cuando activa una memoria, la configura para que se actualice, dice Lynn Nadel, neurocientífica de la Universidad de Arizona. Haces [la memoria] frágil para que esté abierta a ser cambiada.

Aún así, quedan muchas preguntas sobre la reconsolidación. Varios experimentos han demostrado que, en algunas circunstancias, los recuerdos borrados pueden volver, lo que sugiere que el recuerdo inicial no se borró realmente. Mientras tanto, tanto la edad del recuerdo como su fuerza inicial a veces parecen afectar su maleabilidad: los recuerdos más antiguos, por ejemplo, pueden ser más resistentes a la alteración, aunque no siempre es así. Algunos científicos ven estas limitaciones como evidencia de que la teoría de la reconsolidación de Nader no explica adecuadamente el olvido inducido por el recuerdo. Pero puede ser que la reconsolidación ocurra solo bajo condiciones específicas o con tipos específicos de memoria, mientras que otros mecanismos se utilizan para actualizar la memoria en las otras situaciones. Lo que todavía no entendemos es qué tipos de memoria son vulnerables a la alteración y bajo qué circunstancias, dice Jerry Rudy, neurocientífico de la Universidad de Colorado en Boulder, autor de The Neurobiology of Learning and Memory. Otros investigadores ahora están explorando si la reconsolidación es una ocurrencia bastante limitada o una que es fundamental para la memoria tal como la concebimos.

Incluso a medida que se acumula la evidencia para la reconsolidación, la idea de que las conexiones neuronales que subyacen a nuestros recuerdos se deshacen de forma rutinaria tiene algunas implicaciones inquietantes. Entre los más significativos está que nuestros recuerdos son vulnerables a una alteración inadvertida. Si el cerebro se tomó la molestia de almacenar un recuerdo, ¿por qué tendría entonces un mecanismo que lo hace tan fácil de borrar? Simplemente no tiene sentido que un recuerdo preciado de la infancia se vuelva vulnerable al borrado, dice Larry Squire, neurocientífico de la Universidad de California en San Diego. Sin embargo, esa vulnerabilidad también tiene implicaciones positivas: el potencial de debilitar los malos recuerdos.

Pastas dolorosas
La oficina de Brunet en el Instituto Douglas en Montreal, sus paredes de color naranja brillante adornadas con pinturas y vegetación, emana una alegría en marcado contraste con la naturaleza sombría de su investigación. Decidió centrar su carrera en el trastorno de estrés postraumático cuando todavía era un estudiante universitario a fines de la década de 1980 en L'Ecole Polytechnique en Montreal, después de que un hombre armado ingresó a una clase de ingeniería allí y mató a 14 mujeres en un tiroteo.

Se necesitan urgentemente nuevos tratamientos para el PTSD. Un estudio reciente mostró que alrededor del 15 por ciento de las tropas de combate estadounidenses que regresan de las guerras en Irak y Afganistán muestran signos del desorden. Y aunque existen algunos tratamientos efectivos, consumen mucho tiempo y recursos, y no funcionan para todos.

Desarrollar mejores terapias es más fácil, por supuesto, si sabemos qué causa el problema en primer lugar. Una hipótesis sostiene que el trastorno de estrés postraumático se debe a una memoria demasiado fuerte, quemada en el cerebro por las hormonas liberadas en momentos de estrés. Estas hormonas, que surgen como parte de la respuesta de lucha o huida del cuerpo, activan las células en una parte del cerebro responsable del componente emocional de la memoria. En un contexto evolutivo, mejorar el almacenamiento de recuerdos aterradores tiene sentido: cuanto más vívidamente recuerde situaciones de miedo, más probabilidades tendrá de mantenerse alejado de ellas en el futuro. Pero en el trastorno de estrés postraumático, ese proceso parece haber salido mal, produciendo recuerdos patológicamente poderosos que se activan con el recordatorio más pequeño. Los investigadores han tenido cierto éxito en la prevención de la formación de estos supermemoria al atenuar la respuesta al estrés poco después de un trauma: Brunet y su colega Roger Pitman, psiquiatra de la Facultad de Medicina de Harvard, han demostrado que los pacientes que recibieron propranolol bloqueador de epinefrina en la sala de emergencias tienen menos probabilidades de desarrollar PTSD. La idea era que si podía disminuir la liberación de hormonas del estrés después de un trauma, podría influir en la prominencia de ese recuerdo en el futuro, dice Brunet.

Esta estrategia de prevención podría funcionar bien en un contexto militar, donde todos los involucrados en un evento de combate en particular podrían recibir la droga, pero no es ideal para civiles. La ventana de tiempo para el tratamiento es limitada y no todas las personas que experimentan un trauma se apresuran a acudir a la sala de emergencias. Incluso tratar a las personas de cuatro a seis horas después del trauma puede ser demasiado tarde, dice Pitman. Si un tratamiento no puede ayudarlos, ciertamente no puede ayudar a las personas que ya tienen PTSD.

En 2004, Pitman, al enterarse del trabajo de Nader, tuvo otra idea: usar propranolol para tratar de imitar la investigación con animales sobre la reconsolidación, gran parte de la cual se ha centrado en los recuerdos del miedo. Los investigadores que estudian la reconsolidación habían sugerido anteriormente que bloquear la reconsolidación de los recuerdos traumáticos en las personas podría ayudar a que estos recuerdos sean menos preocupantes. Resulta que el propranolol actúa en la parte del cerebro que es fundamental para el componente emocional de la memoria, la misma área que se enfoca en la investigación con roedores de Nader. (Los componentes fácticos de la memoria se almacenan en una parte diferente del cerebro). Al reactivar los recuerdos de los pacientes, propuso Pitman, podríamos reabrir la ventana de oportunidad y tener una segunda oportunidad para tratar el TEPT.

La teoría de la reconsolidación: Los recuerdos están codificados a nivel celular como un conjunto complejo de conexiones entre neuronas. Cuando un animal aprende, por ejemplo, que cierto sonido indica una recompensa de comida, se establecen nuevas conexiones neuronales para solidificar la memoria. Sin embargo, incluso los recuerdos estables pueden ser vulnerables al borrado en determinadas circunstancias. La teoría de la reconsolidación intenta explicar por qué.

Un estudio piloto del tratamiento encontró que el propranolol parecía aliviar la ansiedad provocada por los recuerdos traumáticos de los pacientes, mucho después de que el fármaco desapareciera del cuerpo. En el estudio, los pacientes anotaron sus recuerdos del trauma y luego tomaron una dosis única de propranolol o un placebo. Aquellos que recibieron el fármaco estaban mucho más tranquilos, según lo medido por la frecuencia cardíaca y la conductancia de la piel, cuando leyeron un guión de sus historias una semana después.

Un estudio más amplio de unas 60 personas está casi completo. Los resultados preliminares muestran una mejora del 40 al 50 por ciento en los síntomas autoinformados entre quienes toman el medicamento. Al final del ensayo, casi dos tercios de los pacientes de uno de los grupos que tomaban propranolol ya no cumplían los criterios para el trastorno de estrés postraumático. Lo mismo ocurrió con menos del 10 por ciento de los pacientes de control.

Brunet muestra un gráfico en la pantalla de su computadora, su línea inclinada hacia abajo refleja la disminución continua de los síntomas de TEPT de los receptores de propranolol durante las cinco semanas del estudio. Estamos viendo resultados al menos tan buenos, si no mejores, que los que obtienen las personas con el tratamiento de exposición, y en mucho menos tiempo, dice. (En el tratamiento de exposición, uno de los tipos más comunes de terapia conductual para el TEPT, los pacientes recuerdan repetidamente los detalles de su trauma con un terapeuta en un ambiente seguro, y eventualmente aprenden a disociar el miedo extremo de los detalles del evento). todavía estaban bien cuatro meses después del tratamiento, a pesar de que la recaída es bastante común en la terapia del TEPT.

Aunque los resultados son preliminares (el tratamiento aún debe probarse en un estudio doble ciego adecuado, en el que ni los pacientes ni los médicos saben quién está recibiendo el medicamento en lugar del placebo), el trabajo ha atraído un gran interés. El Departamento de Defensa de los EE. UU. Ha otorgado a Brunet, Pitman y Nader una subvención de $ 7 millones durante cuatro años para identificar medicamentos existentes adicionales que pueden apuntar a la reconsolidación de manera más efectiva que el propranolol. El estudio se centrará en medicamentos que ya están en el mercado, lo que significa que ya se consideran seguros y pueden probarse en pacientes con TEPT sin pruebas adicionales en animales. Pitman y sus colegas están probando opioides como la morfina en roedores. Su grupo también ha tenido un éxito preliminar en roedores con RU-486, la píldora abortiva; Además de afectar a la progesterona, una hormona involucrada en el embarazo, el fármaco bloquea la acción de unos químicos llamados glucocorticoides, que se encuentran en la amígdala y juegan un papel en el aspecto emocional de los recuerdos.

Hojeando una gran cantidad de solicitudes de subvenciones en su escritorio, Brunet dice que cree que la consolidación de objetivos aliviará una variedad de problemas más allá del PTSD. Podríamos haber descubierto una nueva forma de tratar los trastornos mentales, dice. Hay varios trastornos que tienen en su núcleo un problema con los recuerdos emocionales. Específicamente, dice, muchos tipos de adicciones, aunque fisiológicas, también incluyen un componente psicológico.

Si bien el papel de la memoria puede no ser una consideración obvia en el tratamiento del abuso de drogas, las imágenes, los sonidos y los olores que recuerdan a los adictos su hábito son un fuerte desencadenante de la recaída. Los estudios de imágenes cerebrales demuestran que si a un adicto se le muestra un desencadenante, como una aguja, la parte del cerebro asociada con el consumo de drogas se activa inmediatamente. Los psiquiatras han probado la terapia de exposición para librar a los adictos de estos recuerdos intrusivos, con poco éxito. Sin embargo, los estudios muestran que bloquear la reconsolidación de los recuerdos vinculados a las drogas funciona muy bien en los animales. De hecho, dice Barry Everitt, neurocientífico de la Universidad de Cambridge en Inglaterra, es lo único que funciona bien.

Identidad verdadera
Aliviar el dolor de los recuerdos difíciles suena como un sueño hecho realidad, quizás incluso para las personas que no padecen trastornos de ansiedad. Pero la idea también genera preocupaciones. Después de todo, esos recuerdos son una parte integral de una persona: los momentos aterradores, tristes, quizás que cambian la vida constituyen capítulos importantes en las historias de nuestras vidas. Podríamos no ser los mismos si recordar estos eventos no fuera más emotivo que recordar un viaje a la tienda de comestibles.

Pero Brunet señala que está tratando de llevar los recuerdos de los pacientes con TEPT a un rango emocional normal, sin debilitar su poder por completo. Meses después de una ruptura, cuando el dolor comienza a desaparecer, ¿sientes que has perdido algo? él pide. Por supuesto que no. Ese es el destino de la memoria emocional normal. En el trastorno de estrés postraumático, por otro lado, la memoria es tan dolorosa y paralizante como si los hechos hubieran ocurrido ayer, lo que dificulta llevar una vida normal. No cree que el uso de propranolol para hacer soportables estos recuerdos genere un potencial único de abuso como una forma de mitigar los arrepentimientos, los miedos y las vergüenzas de la vida cotidiana; las personas ya consumen alcohol y otras drogas para tales fines.

Las preocupaciones éticas pueden deberse en parte a un malentendido sobre el nivel de control que los científicos tienen sobre la memoria. Los investigadores solo pueden manipular los recuerdos de formas muy sutiles. No es posible borrar una red de recuerdos interconectados o programar personas con nuevos recuerdos sustanciales. (La investigación sobre recuerdos falsos y testimonios de testigos oculares sugiere que un recuerdo puede verse sutilmente influenciado: alguien que ha presenciado un accidente automovilístico, por ejemplo, puede estimar diferentes velocidades para el automóvil dependiendo de si se le pregunta qué tan rápido lo vio chocar o chocar con él. un árbol. Pero estos cambios son ajustes menores a los recuerdos existentes).

Todavía es demasiado pronto para predecir el impacto final que tendrán los medicamentos y otros tratamientos dirigidos a la reconsolidación en la memoria humana. Pero por ahora, el poder de bloquear la reconsolidación está dando a los científicos una nueva herramienta para sondear el sistema de almacenamiento del cerebro. El siguiente paso de Nader es utilizar su investigación sobre la reconsolidación para estudiar cómo el cerebro archiva los recuerdos. Si a las ratas se les enseñan dos asociaciones diferentes, digamos, emparejar una luz con una descarga y un sonido con una descarga, ¿el bloqueo de la reconsolidación de un recuerdo afecta al otro? Experimentos como este comenzarán a arrojar luz sobre si los recuerdos se almacenan de acuerdo con el momento en que se formaron, el contexto en el que se formaron u otras variables. Poco a poco, las respuestas a tales preguntas deberían ayudar a desentrañar uno de los misterios más seductores de la mente.

Emily Singer es Revisión de tecnología Editor senior de biomedicina.

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