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Luz brillante sobre la locura
Los medicamentos para enfermedades psiquiátricas no son muy efectivos. Pero una nueva investigación ofrece una esperanza renovada de mejores medicamentos. 17 de junio de 2014
En el laboratorio de investigación de Novartis en Cambridge, Massachusetts, un gran equipo similar a una incubadora está ayudando a dar a luz a una nueva era en el descubrimiento de fármacos psiquiátricos. En su interior, bañadas por una luz tenue, las placas de laboratorio contienen células madre humanas vivas; Los brazos robóticos inyectan sistemáticamente compuestos nutritivos en las placas. Gracias a una serie de técnicas perfeccionadas durante los últimos años en laboratorios de todo el mundo, estas células madre, capaces de convertirse en tipos de células especializadas, ahora se pueden crear a partir de células de la piel. Cuando las células madre derivadas de personas con, por ejemplo, autismo o esquizofrenia se cultivan dentro de la incubadora, los investigadores de Novartis pueden estimularlas para que se conviertan en células cerebrales funcionales variando con precisión las sustancias químicas en los cultivos celulares.
No están creando exactamente neuronas esquizofrénicas o autistas, porque las células no funcionan dentro de los circuitos del cerebro, pero para fines de descubrimiento de fármacos es la siguiente mejor opción. Por primera vez, los investigadores tienen una forma de examinar directamente en detalle molecular lo que está mal en las células cerebrales de los pacientes con estas enfermedades. Y, lo que es fundamental para la compañía farmacéutica, ahora existe un método confiable de detección de medicamentos que podría ayudar. ¿Las neuronas se ven diferentes de las normales? ¿Hay algún defecto en la forma en que forman las conexiones? ¿Podrían los medicamentos corregir las anomalías? La respuesta a cada una de estas preguntas es un sí muy preliminar.
Esta historia fue parte de nuestra edición de julio de 2014
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La técnica es tan prometedora que Novartis ha vuelto a intentar descubrir nuevos fármacos psiquiátricos después de abandonar esencialmente la búsqueda. Además, se introdujo en un momento en que el conocimiento sobre la genética detrás de los trastornos cerebrales se está expandiendo rápidamente y otras herramientas nuevas, incluida la optogenética y la edición genómica más precisa (consulte la Nueva caja de herramientas de Neurociencia), permiten a los neurocientíficos investigar el cerebro directamente. Todos estos desarrollos ofrecen una esperanza renovada de que la ciencia finalmente pueda ofrecer tratamientos más efectivos para los millones de personas acosadas por trastornos cerebrales devastadores.
Se necesita urgentemente un renacimiento en el desarrollo de medicamentos psiquiátricos: no ha habido un medicamento innovador para ninguna de las enfermedades mentales comunes, incluida la esquizofrenia, el trastorno bipolar o la depresión severa, en aproximadamente 50 años. Desde finales de la década de 1940 hasta la década de 1960, una serie de descubrimientos fortuitos, comenzando con el hallazgo de que el litio podía ayudar a los pacientes bipolares, transformó el tratamiento de los enfermos mentales. Se hizo posible calmar las alucinaciones y los delirios de la esquizofrenia y ofrecer una droga a los deprimidos. La repentina disponibilidad de alivio farmacológico transformó la psiquiatría y desempeñó un papel en el cierre de muchos de los gigantescos hospitales psiquiátricos de la época. Pero luego, casi tan repentinamente como había comenzado, la revolución se estancó.
Muchos de los medicamentos descubiertos en las décadas de 1950 y 1960 siguen siendo los tratamientos más efectivos disponibles para la esquizofrenia, los trastornos de ansiedad y la depresión. Pero si bien estos medicamentos han mejorado la vida de algunos pacientes, son ineficaces para otros y lamentablemente inadecuados para tratar muchos de los peores síntomas. Además, los medicamentos pueden tener efectos secundarios graves.
Tome la esquizofrenia, por ejemplo. Los medicamentos antipsicóticos existentes pueden hacer que desaparezcan las alucinaciones y los delirios, pero no mejoran los llamados síntomas negativos: la interrupción de emociones como el placer, que puede dejar a las personas sin interés en comunicarse o incluso en vivir. Los medicamentos existentes tampoco tienen efecto sobre la forma en que la esquizofrenia puede afectar la concentración, la toma de decisiones y la memoria de trabajo (crítica en tareas como la comprensión del lenguaje). Estos problemas cognitivos debilitantes hacen que a las personas les resulte imposible trabajar y les resulte difícil incluso tomar las decisiones lógicas, aparentemente simples, que intervienen en la vida cotidiana. Insidiosamente, tales síntomas pueden afectar a personas de alto rendimiento, a menudo en la adolescencia. La gente no entiende, dice Guoping Feng, profesor de neurociencia en el MIT que estudia la base neuronal de los trastornos psiquiátricos. Preguntan, una vez que a un paciente se le da un medicamento antipsicótico, '¿Por qué no puedes ir a trabajar?' Pero [los que tienen esquizofrenia] no pueden trabajar porque no tienen funciones cognitivas, no tienen funciones ejecutivas normales. Y no hay medicamentos para esto. Además de eso, están los efectos secundarios de los medicamentos antipsicóticos, que pueden incluir trastornos del movimiento similares al Parkinson, aumento de peso dramático o una pérdida potencialmente mortal de glóbulos blancos. En resumen, la enfermedad destruye la vida de muchos pacientes.
Finalmente, muchas personas con trastornos cerebrales simplemente no se benefician en absoluto con los medicamentos disponibles. Los antidepresivos funcionan bien para algunas personas, pero no hacen nada para muchas otras, y no existen tratamientos farmacológicos efectivos para las discapacidades sociales o los comportamientos repetitivos causados por el autismo.
Fuimos conducidos por un camino que decía que la depresión se trata de tener un cuarto bajo de serotonina, y la esquizofrenia significa que tienes demasiada dopamina a bordo. Pero así no es como funciona el cerebro. El cerebro no es un plato de sopa.
En general, la enfermedad neuropsiquiátrica es una de las principales causas de discapacidad. Según el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) en Rockville, Maryland, el 26 por ciento de los adultos estadounidenses sufren de un trastorno mental diagnosticable en un año determinado. La depresión severa, el más común de estos trastornos, es la principal causa de discapacidad en los EE. UU. para personas de entre 15 y 44 años. Alrededor del 1 por ciento de la población estadounidense sufre esquizofrenia; uno de cada 68 niños estadounidenses es diagnosticado con un trastorno del espectro autista.
Aunque la necesidad de mejores tratamientos es incuestionable, hasta hace muy poco las compañías farmacéuticas simplemente se habían quedado sin buenas ideas. Las drogas desarrolladas en las décadas de 1950 y 1960 fueron descubiertas por accidente y nadie sabía cómo o por qué funcionaban. En las décadas siguientes, los investigadores de fármacos aplicaron ingeniería inversa a los medicamentos para identificar las moléculas cerebrales sobre las que actuaban, como la dopamina y la serotonina. Sin embargo, en retrospectiva, los científicos ahora se dan cuenta de que si bien ajustar los niveles de estos químicos abordó algunos síntomas de trastornos psiquiátricos, fue una estrategia burda que ignoró los mecanismos biológicos subyacentes a las enfermedades.
Al estudiar las drogas, nos llevaron por un camino que decía que la depresión se trata de tener un litro de serotonina baja, y la esquizofrenia significa que tienes demasiada dopamina a bordo, dice Thomas Insel, director del NIMH. Pero así no es como funciona el cerebro. El cerebro no es un plato de sopa; es realmente una red compleja de redes. Las enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia, la depresión severa y el trastorno bipolar, dice Insel, son fundamentalmente trastornos de los circuitos cerebrales. Solo en los últimos años, agrega, tecnologías como la optogenética han permitido a los neurocientíficos cambiar su pensamiento de sopas a chispas (impulsos eléctricos) y comenzar a explorar los circuitos involucrados en los trastornos cerebrales. Aún así, dice, la búsqueda de tratamientos se ve retrasada por nuestra profunda ignorancia del cerebro.
Se utiliza una incubadora en los laboratorios de Novartis para cultivar células madre. Los científicos pueden derivar dichas células de los pacientes y, en las condiciones adecuadas, impulsarlas a convertirse en neuronas para la investigación y la detección de fármacos.
Otro impedimento obvio para encontrar mejores medicamentos es que no ha habido formas confiables de evaluarlos. Debido a que los investigadores han tenido una capacidad limitada para medir cómo las drogas psiquiátricas potenciales afectan la biología de los animales de laboratorio, inventaron pruebas basadas en la forma en que las drogas existentes afectan el comportamiento animal, dice Steven Hyman, director del Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica en el Instituto Broad. de Harvard y el MIT. Un ensayo convencional para antidepresivos, por ejemplo, se llama prueba de natación forzada. Cuando las ratas que reciben el fármaco de uso común imipramina, que se inventó en la década de 1950 y todavía se considera uno de los medicamentos más efectivos para la depresión, se dejan caer en un balde de agua fría, nadan más tiempo antes de darse por vencidas. La propensión de los animales a dejar de luchar se ha racionalizado como una medida de la desesperación del comportamiento, dice Hyman, pero en realidad no hay pruebas de que el comportamiento en la prueba refleje la depresión humana. Aunque la prueba de natación se ha utilizado durante 50 años para probar los antidepresivos y todavía se usa ampliamente, lo único que probablemente hace es seleccionar medicamentos que imitan los efectos de la imipramina al permitir que un roedor nade más tiempo, dice. Eso ha llevado a una serie de drogas yo también.
El descubrimiento de nuevos medicamentos psiquiátricos está peligrosamente estancado, dice Hyman: en términos de eficacia, los antidepresivos alcanzaron su punto máximo en la década de 1950 y los antipsicóticos en la década de 1960. Aunque en las últimas décadas se han comercializado varios medicamentos psiquiátricos nuevos, dice Richard A. Friedman, profesor de psiquiatría clínica y director de la clínica de psicofarmacología del Weill Cornell Medical College en Nueva York, son simplemente imitaciones moleculares de los más antiguos. Algunos de los medicamentos más nuevos son algo más seguros, dice, pero esencialmente, las compañías farmacéuticas solo están ajustando las mismas moléculas. Dada la falta de ideas para nuevos compuestos efectivos y la alta tasa de fracaso de los medicamentos psiquiátricos en costosos ensayos clínicos (solo alrededor del 8 por ciento tiene éxito, en comparación con el 15 por ciento de los medicamentos en general), no es de extrañar que, en palabras de Friedman, las compañías farmacéuticas hayan obtenido pies fríos.
De hecho, en 2011 Novartis anunció que cerraría su centro de investigación en neurociencia básica en Basilea, Suiza. La compañía no fue la única que se alejó de la búsqueda de medicamentos psiquiátricos. En los últimos cinco años, otros fabricantes de medicamentos, incluidos GlaxoSmithKline y AstraZeneca, han reducido sus esfuerzos y han reducido las inversiones en neurociencia y descubrimiento de fármacos relacionados. Pero el movimiento de Novartis fue particularmente notable porque el descubrimiento de las drogas psiquiátricas juega un papel muy importante en su historia. En la década de 1960, Sandoz, con sede en Basilea, que se fusionó con Ciba-Geigy en 1996 para formar Novartis, jugó un papel decisivo en el desarrollo de la clozapina, que sigue siendo uno de los tratamientos más eficaces para la esquizofrenia grave. Y Ciba, otra matriz suiza de Novartis, introdujo la imipramina a fines de la década de 1950.
Ahora, en Cambridge, Novartis está de vuelta en la búsqueda. Ricardo Dolmetsch, el jefe global de neurociencia de la compañía, es el encargado de traducir lo que él llama las revoluciones recientes en genética y herramientas genómicas en medicamentos seguros y efectivos. Dolmetsch, ex profesor de neurociencia en Stanford, se unió a la empresa en agosto pasado e inmediatamente comenzó a contratar. Menos de un año después, sus colegas están realizando experimentos entre pilas de cajas móviles de plástico, incluso mientras continúan instalando el laboratorio. Aunque hay una sensación de entusiasmo en su equipo, las palabras de Dolmetsch son medidas: ahora tenemos las herramientas para darle otra oportunidad.
Rompecabezas
Los genes defectuosos tienen un papel importante en la causa de los trastornos cerebrales. Si tiene un gemelo idéntico con esquizofrenia, la probabilidad de que también tenga el trastorno es de entre 40 y 65 por ciento; si un hermano tiene la enfermedad, tiene alrededor de un 10 por ciento de posibilidades. Las estadísticas son similares para el autismo y el trastorno bipolar. Si bien los genes son un factor un poco menor en la depresión que en los otros trastornos, también juegan un papel fundamental allí. Pero, dice Hyman de Broad, solo en los últimos años los investigadores se han dado cuenta de lo compleja que es la genética. Cuando era el director del NIMH en la década de 1990, dice Hyman, ya estaba claro para él y para otros que no había un solo gen de esquizofrenia o autismo. Pero pensé que había como máximo 20 o, en el extremo, 100 genes, agrega. Estábamos muy lejos.
Hasta ahora, los investigadores han identificado cientos de variantes genéticas asociadas con un mayor riesgo de esquizofrenia, y Hyman cree que el número podría llegar a mil. Algunas de las mutaciones parecen ser comunes, mientras que algunas variantes raras parecen causar los mismos síntomas que experimentan las personas con un conjunto completamente diferente de mutaciones raras. Además, diferentes variantes parecen conferir diferentes grados de riesgo, y estudios recientes han demostrado que múltiples trastornos, incluidos la esquizofrenia y el autismo, comparten una serie de genes culpables. Hyman lo llama un rompecabezas inmensamente complicado.
Investigadores como Amit Etkin de Stanford (que se muestra aquí) y Kay Tye del MIT (abajo) creen que una mejor comprensión de los neurocircuitos y las conexiones es fundamental para encontrar mejores tratamientos para los trastornos psiquiátricos.
Si cree que la complejidad genética extrema de los trastornos cerebrales es un buen augurio para el descubrimiento de fármacos depende de si es pesimista u optimista, dice Pamela Sklar, quien dirige el departamento de genómica psiquiátrica en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en Nueva York. . El enfoque convencional para descubrir fármacos para enfermedades con un fuerte componente genético es identificar el gen que causa o desempeña un papel destacado en la enfermedad y luego probar los compuestos contra la proteína que codifica. Es probable que ese enfoque no funcione para la mayoría de las enfermedades psiquiátricas, dado que son causadas por combinaciones de tantas variantes genéticas. Pero Sklar obviamente se inclina hacia el optimismo. Ella sugiere que las numerosas variantes brindan más posibilidades de concentrarse en las vías clave involucradas en los trastornos y más oportunidades para encontrar formas inteligentes de solucionarlos.
La esperanza es que todas esas variantes genéticas tiendan a afectar conjuntos comunes de vías moleculares, tipos de células o neurocircuitos específicos. Eso podría ayudar a los científicos a determinar qué es lo que está fallando y también podría brindarles nuevos objetivos para posibles tratamientos. Sin embargo, Sklar, que se especializa en la búsqueda de las causas genéticas de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, reconoce que a pesar de los rápidos avances en genética en los últimos años, quedan grandes lagunas en la comprensión. No conocemos todos los factores de riesgo, dice, y con tan pocas piezas del rompecabezas, aún es difícil saber cómo encaja todo.
Agregue a este misterio genético el hecho de que el cerebro tiene aproximadamente 86 mil millones de neuronas y alrededor de un billón de sinapsis (los puntos de conexión entre las neuronas), y se vuelve obvio cuán abrumador será comprender las causas de los trastornos cerebrales. Es por eso que la capacidad de tomar células de un paciente y convertirlas en neuronas en un plato tiene a los investigadores tan entusiasmados. Ahora tienen una forma de examinar directamente cómo las variantes genéticas han afectado las neuronas de un paciente con una enfermedad. Puede que todavía no conozcas todos los detalles de la genética, pero al menos puedes ver los resultados. Además, los nuevos métodos de edición del genoma permiten alterar con precisión los genes de las células madre a partir de las que se desarrollan las neuronas, añadiendo una mutación asociada a la enfermedad para ver cómo afecta a las neuronas resultantes.
Pero, ¿cómo funcionan estas neuronas en un cerebro real, con sus inmensas redes de circuitos y conexiones? ¿Cómo afectan realmente a esos circuitos las mutaciones genéticas implicadas en el autismo y la esquizofrenia para alterar el comportamiento? Una nueva investigación está comenzando a investigar esas preguntas.
kay tye
A finales de este verano, una colonia de monos tití, primates nativos de América del Sur, comenzará a vivir en el Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro del MIT. Los monos y las personas comparten una corteza prefrontal altamente desarrollada, la región cercana al frente del cráneo. Y, dice Feng del MIT, cada vez hay más pruebas de que muchos de los defectos intratables de la esquizofrenia y las deficiencias de la comunicación social y el comportamiento que se encuentran en el autismo se pueden atribuir a esta área del cerebro.
Para comenzar a desentrañar lo que está mal, Feng y sus colegas planean usar la edición del genoma para criar monos con mutaciones precisas asociadas con trastornos psiquiátricos. Inicialmente, los científicos se centrarán en una rara mutación en un gen llamado SHNK3 . Debido a que es un ejemplo inusual de un solo gen que causa cambios en el comportamiento claros, similares al autismo, es un lugar simple para comenzar. Las generaciones posteriores de monos podrían tener las múltiples mutaciones que se encuentran en la mayoría de las formas de autismo y esquizofrenia.
Los monos podrían proporcionar una forma más confiable de probar drogas psiquiátricas que los roedores, cuyo circuito cerebral es mucho menos similar al nuestro. La idea no es crear animales con esquizofrenia o autismo (la compleja mezcla de comportamientos humanos aberrantes no puede replicarse realmente ni siquiera en otros primates), sino más bien ver cómo las mutaciones genéticas cambian el circuito a nivel molecular y cómo los animales el comportamiento se altera como resultado. El comportamiento puede no ser idéntico al de los humanos, dice Feng, pero al menos es una lectura. Se convierte en una confirmación de que podemos corregir los circuitos y que los cambios conducen a mejoras en el comportamiento.
No te preocupes
El ratón se esconde en una esquina del laberinto. Incluso en el video del experimento, su ansiedad parece palpable mientras se presiona contra una pared. Un delgado hilo de fibra óptica está conectado al cráneo del animal. De repente, después de un estallido de luz azul a través de la fibra, el ratón comienza a correr, explorando las cuatro ramas del laberinto con nueva energía y coraje.
La invención de la optogenética ha revolucionado el estudio de los neurocircuitos. Pero incluso entre todos los impresionantes estudios que utilizan la tecnología, destaca este experimento con ratones, que Kay Tye realizó en 2011 como posdoctorado en Stanford. Tye, ahora profesora asistente en el MIT, demostró que podía encender y apagar la ansiedad con solo presionar un interruptor. Aunque estaba apuntando a una parte del cerebro llamada amígdala, que es bien conocida por estar involucrada en el miedo y la ansiedad, se sorprendió por lo repentino y fuerte que fue el cambio, dice: fue casi instantáneo. Me quedé asombrado. Ha cambiado mi forma de pensar sobre el cerebro.
¿Cómo se puede traducir en terapias reales este creciente conocimiento de los circuitos y conexiones cerebrales, y su papel en sentimientos como la ansiedad? ¿Pueden los investigadores encontrar formas efectivas y seguras de intervenir?
¿Cómo se puede traducir en terapias reales este creciente conocimiento de los circuitos y conexiones cerebrales, y su papel en sentimientos como la ansiedad? ¿Pueden los investigadores encontrar formas efectivas y seguras de intervenir en estos circuitos y conexiones en los cerebros de los pacientes, formas de arreglar lo que salió mal?
La optogenética, al menos en su versión actual, no parece la forma de hacerlo. Requiere la modificación genética de las células que los investigadores quieren activar y el uso intrusivo de un hilo de fibra óptica en el cerebro. Es por eso que se limita en gran medida a los roedores, aunque se han realizado algunos experimentos con monos. Usar la tecnología para reparar directamente los circuitos cerebrales que funcionan mal en humanos no es práctico ahora, y puede que nunca lo sea. Pero como técnica de investigación, podría dar a los investigadores de fármacos lo que necesitan desesperadamente: nuevos objetivos moleculares. Investigadores como Tye y Feng creen que sus experimentos optogenéticos pueden ayudar a identificar tipos específicos de células en los circuitos que subyacen a ciertos síntomas psiquiátricos. Luego, tendrán que detectar marcadores distintivos en esas células que permitan que el fármaco las reconozca. Es un enfoque extremadamente prometedor; de hecho, los resultados recientes sugieren que hay formas de identificar células críticas como objetivos para los compuestos farmacológicos. Pero la investigación aún está en sus inicios.
Una alternativa es tratar de intervenir directamente en los circuitos, saltándose el uso de drogas. Un tratamiento estándar para el Parkinson es implantar un conjunto de electrodos en el cerebro de un paciente para calmar los temblores. Se llama estimulación cerebral profunda, y los investigadores de la Universidad de Emory están intentando adaptar la tecnología para tratar la depresión, insertando un electrodo en una región del cerebro llamada Área 25. Otros están usando la estimulación cerebral profunda para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo con resultados prometedores.
También puede haber formas de afectar directamente los circuitos defectuosos sin recurrir a la cirugía. Amit Etkin, profesor asistente de psiquiatría en Stanford, está utilizando una combinación de imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) y estimulación magnética no invasiva para mapear los circuitos que funcionan mal en los pacientes. Su objetivo es adaptar la estimulación magnética, que ya se usa ampliamente para tratar casos intratables de depresión, a los problemas específicos en el neurocircuito de un paciente.
La terapia, que se administra mediante una bobina electromagnética colocada contra el cuero cabelludo, utiliza pulsos magnéticos para crear una corriente eléctrica que puede aumentar o disminuir la actividad cerebral. La versión comercial de la técnica está diseñada para apuntar a la misma pequeña parte de la corteza prefrontal en todos los pacientes, pero al combinarla con tecnología de imágenes, Etkin espera dirigir la estimulación con mayor precisión a donde el paciente la necesita. No será una cura milagrosa. El método parece ayudar solo a algunas personas. Pero lo que impulsa su trabajo, dice Etkin, es su frustración por no poder ofrecer a los pacientes opciones más exitosas.
Etkin, que también trabaja en una clínica en el Hospital VA de Palo Alto para veteranos que sufren de ansiedad y depresión severas, utiliza una variedad de herramientas para ayudar a los pacientes, incluidos medicamentos y psicoterapia, así como estimulación magnética. La clave para hacer que todos los enfoques sean más efectivos, dice, es aprender más sobre cómo los circuitos y conexiones neuronales defectuosos conducen a un comportamiento aberrante. Al tratar de solucionar esos problemas, dice, trato de no ser chovinista con respecto a la tecnología [de tratamiento]. Trabajar con pacientes no solo motivó su investigación sobre tratamientos potencialmente mejores, agrega, sino que también le enseña sobre sus limitaciones prácticas: muchos estudios científicos pueden tener sentido, pero hay una brecha con lo que es factible en el mundo real. Y a veces la brecha es significativa.
persiguiendo drogas
Ricardo Dolmetsch espera resucitar el descubrimiento de fármacos psiquiátricos en Novartis, utilizando avances en genética y tecnologías de células madre.
En Novartis, Ricardo Dolmetsch es responsable de tratar de cerrar esa brecha entre la creciente comprensión científica de los trastornos cerebrales y la disponibilidad de medicamentos más efectivos. Y es realista sobre el pronóstico: espero que sea una historia de emoción. Pero aún no lo sabemos. Toma mucho tiempo.
Dolmetsch no es el típico gerente de la industria farmacéutica. Hace menos de un año, todavía dirigía un laboratorio en Stanford y ayudaba a crear una biblioteca de neuronas de pacientes con autismo, que se alojaría en el Allen Brain Institute en Seattle. Y su sitio web de Stanford (oficialmente se ausentó de la universidad) aún refleja su peculiar personalidad. Tiene enlaces a historias que describen su humor travieso y sus intentos de viajar en un saltador durante sus primeros días en la universidad.
Hace aproximadamente una década, su investigación dio un giro dramático. Comenzó en Stanford investigando preguntas básicas sobre la bioquímica en las células cerebrales, trabajo que fue lo suficientemente impresionante como para ganarle una cita como profesor asistente. Pero luego, en 2005, su hijo recibió un diagnóstico de autismo. Frustrado por la falta de opciones de tratamiento, Dolmetsch reconstruyó su laboratorio para investigar el trastorno. Desde entonces, ha ayudado a ser pionero en métodos que toman células de la piel de personas con autismo, las reprograman para que se conviertan en células madre y luego las inducen a convertirse en neuronas en las que se pueden estudiar las anomalías. Es esa tecnología, junto con la revolución en la genética creada en parte por la secuenciación de ADN rápida y barata, que él cree que será el eje del esfuerzo revivido de Novartis para identificar nuevos medicamentos psiquiátricos.
Te permite comenzar con el paciente, dice Dolmetsch. Si bien los oncólogos han tenido durante mucho tiempo la capacidad de realizar biopsias de tumores, no se puede simplemente perforar agujeros en el cerebro de las personas y sacar pequeños fragmentos, señala. Pero ahora tenemos la capacidad de hacer biopsias a partir de células madre. Impulsando la tecnología aún más, los investigadores de Novartis se están preparando para fabricar organoides, pequeños fragmentos de cerebro que se forman en una placa de Petri a medida que las neuronas maduran y se agrupan en estructuras tridimensionales. Los investigadores no solo pueden buscar anomalías, sino que también pueden examinar compuestos en la amplia biblioteca de fármacos potenciales de Novartis para ver cómo los productos químicos afectan a las neuronas.
No está nada claro cómo o incluso si el creciente conocimiento de lo que funciona mal en el cerebro de las personas con trastornos psiquiátricos puede conducir a medicamentos. Pero al menos ahora, los investigadores tienen las herramientas que necesitan.
El diseño de fármacos que se dirijan con precisión a los circuitos del cerebro sigue siendo una oportunidad más lejana. Ahora tenemos una idea de los tipos de células y regiones del cerebro que necesitamos inhibir o activar para hacer a alguien más feliz o menos ansioso. Ya no necesitamos tratar al cerebro como una mezcla de moléculas de señalización, reconoce Dolmetsch. Pero eso aún deja el desalentador desafío de desarrollar un fármaco que active o desactive selectivamente ciertos tipos de células en ciertos circuitos. ¿Cómo haces eso? él pide. No se ha hecho antes. Y agrega: No es donde está ahora el descubrimiento de fármacos, aunque es hacia dónde se dirige.
Dolmetsch se unió a la industria farmacéutica porque se dio cuenta de que la ciencia y la tecnología habían avanzado lo suficiente como para crear oportunidades para desarrollar nuevos medicamentos psiquiátricos. Después de años de investigación académica, también se dio cuenta de que la comercialización de un nuevo fármaco requiere los recursos, el dinero y las poblaciones de pacientes disponibles para una empresa como Novartis. Era, dice, el momento de dar el paso después de años de hablar sobre posibles tratamientos para el autismo y la esquizofrenia.
Aún así, el hecho de no encontrar nuevos medicamentos efectivos para los trastornos cerebrales, y el estigma que ha crecido en torno al alto costo de esos fracasos, claramente nunca está lejos de la mente de quienes están en la industria. Las compañías han desarrollado algunos medicamentos fantásticos durante los últimos 10 años que eran seguros y atacaban al objetivo, dice Dolmetsch, antes de decir el chiste: los medicamentos eran tan ineficaces como el agua. Si bien está convencido de que él y su equipo tienen una mejor manera de descubrir nuevos medicamentos, también reconoce que pasarán de cinco a ocho años antes de que sepan si su estrategia basada en las nuevas herramientas genéticas y de células madre está funcionando.
Para aquellos que intentan descubrir nuevos medicamentos, se trata de encontrar nuevos objetivos moleculares que un compuesto químico pueda afectar de manera segura de una manera que aborde los síntomas de una enfermedad. Ese es un desafío abrumador. Y todavía está lejos de estar claro cómo o incluso si el creciente conocimiento de lo que funciona mal en el cerebro de las personas con trastornos psiquiátricos puede conducir directamente a tales medicamentos. Pero al menos ahora, después de décadas de callejones sin salida, los investigadores de fármacos finalmente tienen algunas de las herramientas que necesitan para comenzar a probar metódicamente estrategias para encontrar y actuar sobre esos objetivos. Cuando por fin tengamos una mejor manera de buscar medicamentos para trastornos como el autismo y la esquizofrenia, dice Dolmetsch, sería un poco un crimen no aprovecharla.