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Los vasos tumorales con fugas mejoran la administración de fármacos
Hacer que los agentes de quimioterapia entren en tumores sólidos puede ser un desafío porque la alta presión del líquido dentro de los tumores dificulta que los medicamentos abandonen el torrente sanguíneo y ataquen a sus objetivos. Pero ahora los investigadores del Centro Médico de la Universidad de California en San Francisco han descubierto una nueva forma de regular la filtración de los vasos sanguíneos: bloquear ciertas moléculas que rodean los vasos sanguíneos en ratones puede modificar temporalmente su filtración, mejorando el flujo de medicamentos a los tumores. Si los científicos pueden imitar este efecto en humanos, los compuestos podrían administrarse junto con medicamentos de quimioterapia o reactivos de imágenes moleculares para administrarlos de manera más efectiva en los tejidos tumorales.
Vasos con fugas: Los científicos tienen como objetivo mejorar la filtración natural de los vasos tumorales (rojo) para administrar mejor los medicamentos de quimioterapia. Los puntos con fugas en un vaso sanguíneo se resaltan en verde.
Los vasos que suministran sangre a los tumores tienen más fugas que los que alimentan el tejido sano, lo que permite que se acumule líquido. Eso desencadena una alta presión de líquido dentro de los tumores, lo que a su vez dificulta el tránsito efectivo de los medicamentos fuera de los vasos sanguíneos y hacia los espacios entre las células tumorales, explica. Lisa Coussens , autor principal del estudio, publicado en Modelos y mecanismos de enfermedad .
El equipo de Coussens descubrió que apuntar a la matriz de colágeno alrededor de los vasos sanguíneos puede controlar su filtración. Al inhibir experimentalmente o mejorar la actividad de varias moléculas candidatas involucradas en estos procesos, encontraron que una enzima llamada metaloproteinasa 14 de la matriz (MMP14) y el factor de crecimiento transformante beta (TGFß) trabajan para estabilizar los vasos sanguíneos en los tejidos normales. Reducir la actividad de la enzima o la cantidad de factor de crecimiento, o evitar que las células interactúen con el factor de crecimiento bloqueando su receptor, provocó que los vasos sanguíneos sanos presentaran fugas y también aumentaron la fuga de moléculas fuera de los vasos tumorales hacia los tumores.
Después de inyectar diferentes tamaños de moléculas fluorescentes en ratones con diferentes tipos de tumores, los investigadores encontraron que alrededor del 30 por ciento de las moléculas más grandes se filtraron al tejido tumoral después de bloquear la vía, en comparación con solo el 5 por ciento sin bloqueo. Las moléculas más pequeñas se filtraron al mismo ritmo que en los vasos no tratados, pero permanecieron en el tejido por más tiempo, lo que también podría significar una mejora importante para la eficacia del fármaco. Aunque Coussens no sabe por qué se produce este aumento de la retención, dice que una posibilidad podría ser que la inhibición de la vía también ralentice la velocidad a la que el sistema linfático elimina el líquido del tumor.
El descubrimiento es extremadamente emocionante e importante, especialmente debido a la participación de TGFß, dice W. Douglas Figg en el Instituto Nacional del Cáncer en Bethesda, MD. Idealmente, podríamos usar esto para obtener no solo una mejora de las fugas, sino también una mayor sinergia con otros medicamentos contra el cáncer que ya se dirigen al TGFß. Se ha demostrado que rechazar la vía del TGFß impide el desarrollo del tumor de otras formas, por ejemplo, inhibiendo la angiogénesis, el crecimiento anormal de los vasos sanguíneos que se observa en algunos tumores.
Quedan varias preguntas antes de que los científicos puedan evaluar la promesa de este enfoque. Hacer que los inhibidores de la vía entren en la vasculatura desorganizada del tumor podría presentar un problema. Aunque esto funcionó en el presente estudio, es posible que no siempre ocurra lo mismo en los seres humanos o en todos los tumores, dice Ananth Annapragada , investigador de la Universidad de Texas, en Houston, que no participó en la investigación. Inyectar el inhibidor sistémicamente y esperar que vaya mágicamente al lugar correcto podría no funcionar, dice. Y los medicamentos podrían dañar áreas del cuerpo donde se está llevando a cabo la remodelación de tejidos, como el hígado, agrega. Habiendo dicho eso, la noción de mejorar la permeabilidad vascular del tumor es muy importante y tan pronto como se publique este artículo, mucha gente se pondrá a trabajar en esto para probarlo más y tratar de superar esos problemas potenciales.
Un siguiente paso importante, según Coussens, sería demostrar que los tejidos sanos del cuerpo tolerarían los vasos sanguíneos con fugas. Aunque los ratones utilizados en los experimentos actuales no mostraron ningún efecto nocivo inmediato del tratamiento, no se mantuvieron vivos durante el tiempo suficiente para descubrir efectos secundarios a más largo plazo.
Debido a que su intervención aumentó las fugas incluso en los vasos tumorales que ya tenían fugas, los investigadores creen que la vía recién descubierta funciona independientemente de los mecanismos que normalmente hacen que estos vasos tengan fugas. Esto es importante porque en muchos casos, la vasculatura anormal en sí misma contribuye a la agresividad de un tumor, ya que mejora el suministro de nutrientes al tumor y permite que las células cancerosas se deslicen en el torrente sanguíneo y se metastaticen.
Pero aunque el presente estudio no evaluó los efectos a largo plazo sobre los tumores, Coussens dice que hay pocas razones para esperar que el bloqueo de la vía haga que un cáncer sea más agresivo: a las pocas horas de tratamiento, la filtración vuelve a la normalidad, por lo que simplemente abra una ventana transitoria de oportunidad para la administración de medicamentos. La esperanza sería que esto no promueva tumores, ya que los cambios en los vasos sanguíneos asociados con la metástasis ocurren a mucho más largo plazo.