Los tratamientos que alteran los genes son la mejor opción de la medicina contra la enfermedad de Huntington

Imágenes de casos cortesía de A.Prof Frank Gaillard, Dr. Mostafa Mahmoud El Feky | radiopedia.org

Durante 15 años, Michelle Dardengo vio con impotencia cómo su padre perdía la memoria y se deprimía cada vez más. Como su cuerpo también fallaba, ya no podía cuidar de sí mismo. Murió en 2003 a los 68 años. La enfermedad de Huntington le había privado de una vida más larga.

Pero para Dardengo, quien vive en Vancouver, Canadá, el dolor no fue solo por perderlo. Sabía que había una probabilidad de 50-50 de que hubiera heredado la mutación genética responsable de su muerte.

Comenzó a notar las señales de advertencia en sí misma en 2015, cuando tenía 52 años. En su trabajo, que involucraba la depuración de software, tenía problemas para mantenerse al día. Paseando a sus perros todos los días, vio que su equilibrio comenzaba a fallar. Cuando fue al médico por los síntomas, ya conocía el sombrío diagnóstico.

Sin embargo, cuando lo enfrenta, Dardengo tiene una pizca de esperanza. Se ha unido a un estudio que prueba un fármaco experimental destinado a evitar los estragos de la enfermedad.

La enfermedad de Huntington es un trastorno genético que hace que las células nerviosas del cerebro se rompan gradualmente, lo que provoca un daño cerebral irreversible. No hay cura, solo medicamentos para ayudar a controlar los efectos secundarios, como la depresión y los movimientos involuntarios. Con el tiempo, las personas pierden la capacidad de pensar, caminar y hablar.

El fármaco que Dardengo está probando, fabricado por Ionis Pharmaceuticals, es uno de un puñado de nuevas terapias en desarrollo que tienen como objetivo alterar la raíz genética de la enfermedad y, por lo tanto, retrasar o revertir el daño. Los científicos conocen la causa de la enfermedad de Huntington desde hace 25 años: un error en un gen en particular. Pero debido a que los medicamentos tardan tanto en desarrollarse, recién ahora los tratamientos genéticos comienzan a salir del laboratorio para tratar a los primeros pacientes.

A lo largo de la carretera

Michelle Dardengo en 2016. Cortesía de Michelle Dardengo

Los investigadores descubrieron el gen de Huntington, HTT , en 1993 mediante el estudio de familias afectadas por la enfermedad. Todos los seres humanos portan este gen, pero las personas con Huntington tienen una versión mutada que contiene segmentos repetidos: letras adicionales de ADN que no deberían estar allí, como un tartamudeo genético.

Finalmente, los científicos se dieron cuenta de que estas repeticiones hacen que el gen produzca versiones anormales de una proteína llamada huntingtina. En su forma normal, esta proteína es necesaria para el desarrollo del cerebro, pero las aberrantes se agrupan en las células nerviosas del cerebro como bolas de espagueti y causan daños con el tiempo.

Resultó difícil tratar la enfermedad con medicamentos convencionales de molécula pequeña, que pueden convertirse fácilmente en tabletas o cápsulas. Ahora los científicos están trabajando en tratamientos que, en lugar de atacar la proteína huntingtina, intentan evitar que se produzca en primer lugar. Estas nuevas terapias están destinadas a detener la enfermedad en su camino, en lugar de solo tratar los síntomas como lo hacen los medicamentos tradicionales.

El fármaco experimental de Ionis utiliza una técnica conocida como silenciamiento génico, o antisentido, que implica el uso de hebras de ADN modificado químicamente para bloquear el mecanismo de copia genética antes de que pueda producir proteínas de huntingtina dañinas a partir de la HTT gene.

En un pequeño ensayo clínico, cuyos resultados iniciales se informaron en diciembre, el fármaco redujo los niveles de huntingtina en 46 personas con enfermedad de Huntington temprana, lo que lo convierte en el primero en lograrlo. Las respuestas que estamos viendo son tan buenas como podríamos esperar, dice Blair Leavitt de la Universidad de Columbia Británica, quien dirigió el ensayo en Canadá. El gigante farmacéutico suizo Roche se ha asociado con Ionis para continuar con el desarrollo del fármaco.

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Dardengo fue el primer paciente en ese ensayo en recibir las inyecciones, que duran unos 40 minutos y consisten en insertar una aguja grande en la columna vertebral para que el líquido cefalorraquídeo pueda llevar el fármaco al cerebro. Todavía no sabe si recibió el medicamento o un placebo y, de hecho, sus síntomas aún no han mejorado. Pero, dice, la posibilidad de ser un placebo no me importaba. A veces siento que gané la lotería.

La próxima fase del ensayo durará más e inscribirá a varios cientos de pacientes en América del Norte. Dardengo será uno de ellos.

Frank Bennett, jefe de investigación de Ionis, dice que si el medicamento funciona, el objetivo será tratar a los pacientes lo antes posible, tal vez incluso antes de que comiencen a mostrar síntomas. Nuestra esperanza es que podamos estabilizar a las personas, y existe la posibilidad de que algunos de sus síntomas puedan revertirse y mejorar, dice.

Para familias como la de Dardengo, eso podría cambiarles la vida. En los EE. UU., alrededor de 30 000 personas tienen la enfermedad de Huntington y más de 200 000 personas han heredado la mutación genética de uno de los padres. Una persona necesita solo una copia del gen defectuoso para desarrollar el trastorno. Eso significa que un hijo de un padre con Huntington tiene un 50 por ciento de posibilidades de contraerlo.

Como muchos padres con Huntington, Dardengo siempre ha temido que sus hijos (tiene dos, ambos en la veintena) y sus futuros nietos acaben con la enfermedad. Además de su padre, su abuelo tenía Huntington, al igual que cuatro de sus hermanos. Ahora, sin embargo, no se preocupa tanto por el futuro. Ella es optimista de que la droga Ionis funcionará.

La mayor diferencia que supondría un éxito en el ensayo es una sensación de esperanza para las familias, dice Leavitt. Nunca ha habido nada que haya tenido algún efecto sobre esta enfermedad.

Otros enfoques

Se están trabajando en varios otros ataques basados ​​​​en genes contra Huntington. Wave Life Sciences está probando dos terapias de silenciamiento de genes en ensayos clínicos. Sangamo Therapeutics, Spark Therapeutics y UniQure están desarrollando terapias genéticas que utilizan un virus diseñado para transportar material genético a las células cerebrales para detener la producción de la huntingtina anormal.

Se requeriría una cirugía cerebral para administrar estas terapias, pero los investigadores creen que sería un procedimiento único, como es el caso de otras terapias genéticas. Steven Zelenkofske, director médico de UniQure, dice que la compañía planea comenzar un ensayo clínico a fines de este año o principios de 2019.

Algunos investigadores están investigando técnicas aún más nuevas, como insertar la herramienta de edición de genes CRISPR en células humanas, que luego pueden usarla como arma contra el gen mutado.

Incluso si estos enfoques funcionan, los pacientes podrían tardar un año o más en comenzar a ver los efectos. Y dado que la enfermedad de Huntington empeora con el tiempo, tomará aún más tiempo saber si esos efectos son duraderos.

Aún así, las familias y los investigadores están entusiasmados con la nueva ola de tratamientos, dice George Yohrling, director senior de asuntos científicos de la Huntington's Disease Society of America. El centro de llamadas de la organización y sitio web para conectar a los pacientes de Huntington con los ensayos clínicos vio un aumento de cuatro veces en las llamadas y el tráfico en diciembre después de que Ionis anunciara sus resultados iniciales. Hay una emoción en la comunidad que nunca antes había experimentado, dice Yohrling.

Esa emoción aún podría toparse con algunas realidades duras. Las enfermedades cerebrales son notoriamente difíciles de tratar. En las últimas dos décadas, los fabricantes de medicamentos han lanzó 99 ensayos clínicos investigando 41 compuestos diferentes para la enfermedad de Huntington, pero solo se han aprobado dos medicamentos, y esos son solo para controlar los síntomas.

Dardengo sabe que es posible que no se beneficie de la droga, pero eso no ha disminuido su optimismo. Incluso si esto no me ayuda, es una oportunidad de ayudar a otras personas con esta enfermedad, dice ella.

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