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Los ratones obtienen hígados humanos
Los científicos del Instituto Salk de Estudios Biológicos han diseñado un ratón con un hígado mayoritariamente humano inyectando células hepáticas humanas, o hepatocitos, en ratones modificados genéticamente. Los investigadores dicen que la quimera ratón / humana podría servir como un nuevo modelo para descubrir medicamentos para la hepatitis viral, una enfermedad que ha sido notoriamente difícil de replicar y estudiar en el laboratorio. El equipo expuso a los ratones alterados a los virus de la hepatitis B y C y, después de tratar a los roedores con medicamentos convencionales, descubrió que los ratones respondían de manera muy similar a los pacientes humanos.
Modelo de hepatitis: Las células hepáticas humanas (en verde) que se inyectan en ratones se hacen cargo, creando un hígado mayoritariamente humano. Cuando se infectan con hepatitis B, los científicos pueden estudiar sus efectos in vivo y probar nuevos fármacos en el hígado humanizado.
En los Estados Unidos, 1,2 millones de estadounidenses están infectados con hepatitis B crónica y 3,2 millones con hepatitis C crónica. La búsqueda de tratamientos y combinaciones de fármacos eficaces para la hepatitis viral ha sido un desafío frustrante durante años.
En el laboratorio, la hepatitis y las células del hígado que infecta pueden ser cautelosas y temperamentales. Las células hepáticas humanas cambian inmediatamente de carácter cuando se extraen del cuerpo y son difíciles de cultivar en una placa de Petri. Es más, la hepatitis solo infecta a humanos y chimpancés, y prácticamente no tiene ningún efecto en otras especies, lo que significa que los animales de laboratorio convencionales, como los ratones y las ratas, son inútiles como modelos vivos. Podrías hacer estudios sobre chimpancés, pero eso no es muy conveniente y, por supuesto, es una cuestión ética, dice Karl-Dimiter Bissig, primer autor del artículo del grupo, publicado en el Revista de investigación clínica . Realmente existe una necesidad de desarrollar modelos animales en los que se pueda hacer un quimerismo humano y estudiar el virus.
Bissig dice que la quimera humana / ratón de su grupo mejora en un modelo similar desarrollado hace varios años que fue diseñado genéticamente para dar a las células hepáticas humanas una ventaja de crecimiento cuando se inyectan en el hígado de un ratón. Los investigadores diseñaron el ratón con un gen que destruyó sus propias células hepáticas. Esta muerte programada dio una ventaja a las células hepáticas humanas, y cuando los investigadores inyectaron hepatocitos humanos, pudieron hacerse cargo y repoblar el hígado del ratón. Sin embargo, los científicos encontraron que los ratones modificados genéticamente tendían a morir temprano, lo que requería inyectar células hepáticas humanas dentro de las primeras semanas después del nacimiento, un procedimiento arriesgado que a menudo resultaba en una hemorragia fatal.
En cambio, Bissig y sus colegas, incluidos Verma indio del Instituto Salk, buscó diseñar una quimera de ratón en la que la introducción de células hepáticas humanas pudiera controlarse fácilmente. El grupo primero diseñó ratones con varias mutaciones genéticas, que eliminaron la producción de células inmunes para que los ratones no rechazaran las células hepáticas humanas como extrañas. Los investigadores hicieron otra mutación genética que interfirió con la descomposición del aminoácido tirosina. Normalmente, la tirosina participa en la formación de proteínas esenciales. Para mantener un equilibrio saludable, el hígado elimina la tirosina, evitando que se acumule a niveles tóxicos. Bissig diseñó una mutación en ratones que evita que la tirosina se descomponga, lo que hace que la tirosina se acumule en las células del hígado y finalmente mate a las células del ratón, lo que les da una ventaja a las células humanas.
Para evitar matar las células hepáticas del ratón demasiado pronto (o matar a los ratones por completo), el equipo de Bissig administró un fármaco que bloquea los subproductos tóxicos de la acumulación de tirosina para que no maten las células hepáticas. Al administrar el fármaco a los ratones y retirarlos poco a poco, los investigadores descubrieron que podían controlar la velocidad a la que se extinguían las células del hígado de los roedores.
Luego, el equipo inyectó a ratones con hepatocitos de varios donantes humanos y descubrió que las células podían tomar más del 97 por ciento del hígado del ratón. Luego, los ratones humanizados fueron infectados con hepatitis B y C, y los investigadores encontraron niveles altos del virus en el torrente sanguíneo, en comparación con los ratones normales, que son inmunes a la enfermedad y pueden eliminar el virus rápidamente.
Bissig y sus colegas fueron un paso más allá y trataron a los ratones infectados con un medicamento que se usa típicamente para tratar a los humanos con hepatitis C. Hallaron que, después del tratamiento, los ratones exhibían una disminución de mil veces en la concentración viral en la sangre, similar al medicamento. reacciones en pacientes humanos.
Charles Rice , que dirige el laboratorio de virología y enfermedades infecciosas de la Universidad Rockefeller, dice que el nuevo modelo quimérico es una mejora sólida sobre los modelos de estudio existentes para la hepatitis viral. Otras mejoras, explica Rice, podrían incluir la ingeniería de tipos de células humanas, además de los hepatocitos, que también aparecen en el hígado humano. Si bien la mayor parte del hígado humano está compuesto por hepatocitos, existen algunos otros tipos de células que pueden interactuar con los hepatocitos y afectar la forma en que un virus infecta el hígado. La ingeniería de otras células hepáticas podría representar con mayor precisión un hígado humano en funcionamiento y su respuesta a la enfermedad.
Raymond Chung , profesor asociado de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard, sugiere otra mejora en el diseño de un hígado de ratón / humano preciso: diseñar un ratón con un sistema inmunológico humano. Este todavía no es un modelo ideal, dice Chung de la investigación de Bissig. No es posible evaluar con precisión los medicamentos antivirales dada la falta de respuesta inmune adaptativa en estos animales.
Bissig dice que en el futuro, él y su equipo esperan agregar un sistema inmunológico humano a su modelo de ratón, para que puedan ver cómo actúa la hepatitis, no solo en un hígado humano, sino en presencia de un sistema inmunológico humano normal y saludable. .