Los pronósticos del destino genético ahora son mucho más precisos

Las puntuaciones poligénicas basadas en el ADN están mejorando para predecir la inteligencia, los riesgos de enfermedades comunes y más. Por

• Antonio Regalado página de archivo

21 de febrero de 2018

diseño SELman

Cuando Amit Khera explica cómo predice la enfermedad, las manos del joven cardiólogo tocan el aire, organizando columnas imaginarias de personas: 30.000 que han sufrido infartos aquí, 100.000 controles sanos allá.

Nunca ha habido datos disponibles sobre los genes de tantas personas como hay hoy. Y esa gran cantidad de información permite a los investigadores adivinar la posibilidad de que cualquier persona padezca enfermedades comunes como diabetes, artritis, arterias obstruidas y depresión.

Esta historia fue parte de nuestra edición de marzo de 2018

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Los médicos ya prueban mutaciones raras y mortales en genes individuales. Pensar en BRCA gen del cáncer de mama. O la mutación de una letra que causa la anemia de células falciformes. Pero tales conexiones uno a uno entre una mutación y una enfermedad, el gen para X, no se ven en la mayoría de las dolencias comunes. En cambio, estos tienen causas complejas, que hasta hace poco tiempo han permanecido esquivas.

Aquí está el avance: una nueva forma de adivinar su probabilidad de enfermedad grave a partir de su ADN. ¿Algún inconveniente? tu apuesta La tecnología podría conducir a una sociedad en la que las personas obtengan calificaciones genéticas al nacer.

El día que lo visité, Khera estaba construyendo lo que se llama una puntuación poligénica, porque sus cálculos involucran miles de genes, no solo uno. Esta puntuación en particular predijo la posibilidad de que una persona desarrollara fibrilación auricular o latidos cardíacos irregulares. Es un trastorno común, pero a menudo se diagnostica solo después de que alguien haya sido llevado de urgencia a la sala de emergencias con un derrame cerebral.

Khera señaló su pantalla. Allí aparecieron números de siete dígitos, cada uno de los cuales representaba a un donante anónimo de ADN, junto con sus puntajes. Los valores atípicos tenían un riesgo cuatro veces mayor que el promedio.

Khera, que trabaja en el laboratorio del cardiólogo y cazador de genes Sekar Kathiresan en el Broad Institute, en Cambridge, Massachusetts, dice que los nuevos puntajes ahora pueden identificar tanto el riesgo de enfermedad como los raros defectos genéticos que han preocupado a los médicos hasta ahora.

El cardiólogo Amit Khera es parte de un equipo del Broad Institute que predice enfermedades a partir del ADN. SIMÓN SIMARD

Donde veo que esto va es que a una edad temprana básicamente obtendrás una boleta de calificaciones, dice Khera. Y dirá para estas 10 enfermedades, aquí está su puntuación. Está en el percentil 90 para enfermedades cardíacas, el 50 para cáncer de mama y el 10 por ciento más bajo para diabetes.

Todavía no se están entregando boletines de calificaciones tan completos, pero la ciencia para crearlos está aquí. Profundizando en bases de datos gigantes como el Biobanco del Reino Unido, que recopila el ADN y conserva los registros médicos de unos 500.000 británicos, los genetistas están examinando las vidas de más personas y extrayendo correlaciones entre sus genomas y sus enfermedades, personalidades e incluso hábitos. La última búsqueda de genes, para las causas del insomnio, involucró a un récord de 1.310.010 personas.

La gran cantidad de material es lo que permite a científicos como Khera ver cómo los patrones complejos de variantes genéticas están vinculados a muchas enfermedades y rasgos. Dichos patrones estaban ocultos en estudios anteriores más limitados, pero ahora la búsqueda de señales cada vez más pequeñas en datos cada vez más grandes está dando sus frutos. Dale a Khera la lectura más simple de tu genoma, del tipo creado con un chip de lectura de ADN de $ 100 del tamaño de un boleto de teatro, y él puede sumar tus vulnerabilidades y fortalezas tal como lo harías con un libro mayor.

Tales predicciones, al principio impredecibles, se están volviendo más precisas. Una prueba descrita el año pasado puede adivinar la altura de una persona con una precisión de cuatro centímetros, sobre la base de 20.000 letras distintas de ADN en un genoma. A medida que la tecnología de predicción mejore, se espera que llegue al mercado una avalancha de pruebas. Los médicos en California están probando una aplicación para iPhone que, si subes tus datos genéticos, predice tu riesgo de enfermedad arterial coronaria. Una prueba comercial lanzada en septiembre por Myriad Genetics estima las posibilidades de cáncer de mama de cualquier mujer de origen europeo, no solo de las pocas que han heredado versiones rotas del BRCA gene. Sharon Briggs, científica sénior de Helix, que opera una tienda en línea para pruebas de ADN, dice que la mayoría de estos productos usarán puntajes de riesgo dentro de tres años.

No es que las partituras sean nuevas, dice Briggs. Es que están mejorando mucho. Hay más datos.

Pequeñas influencias

Cuando lanzaron las primeras búsquedas modernas de genes hace una década, luego de la finalización del Proyecto Genoma Humano, los investigadores médicos todavía esperaban que algunos culpables genéticos importantes explicaran enfermedades comunes como la diabetes. Espero que haya alrededor de 12 genes involucrados [en la diabetes], y que todos ellos se descubran en los próximos dos años, Francis Collins, ahora director de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. y uno de los principales actores en la secuenciación del ser humano genoma, con confianza declarado en 2006.

Si eso hubiera resultado ser cierto, la pequeña lista de genes habría brindado a los diseñadores de fármacos objetivos claros y tangibles. Eso hubiera justificado fácilmente toda la empresa, financiada con cientos de millones de dólares de los impuestos estadounidenses. En el caso de algunas enfermedades, como la degeneración macular, las búsquedas valieron la pena. En su mayoría, sin embargo, los genetistas sacaron redes vacías. Para 2009, Collins y otros habían comenzado a hablar sombríamente sobre la heredabilidad faltante.

¿Dónde estaban los genes causantes de enfermedades? En todas partes, resulta. Y para 2014, los estudios genéticos finalmente fueron lo suficientemente grandes como para demostrarlo. A medida que el número de personas con diabetes que se inscribieron en los estudios de búsqueda de genes aumentó de 661 a 10,128 a 81,412 , los éxitos comenzaron a llegar. Ahora sabemos que en lugar de 12 genes, la diabetes tipo 2 está influenciada por al menos 400 ubicaciones en nuestro ADN, y probablemente muchas más, cada una con un efecto diminuto y difícil de detectar.

Para los científicos que buscan la causa última de enfermedades comunes, eso es una gran decepción. Si las causas de la diabetes, la depresión o la esquizofrenia están esparcidas por el genoma como si fueran azúcar en polvo, significa que estamos lejos de comprenderlas o curarlas. Nadie quería que esa fuera la respuesta, dice Mark Daly, genetista del Instituto Broad. Pero es lo que es.

Si bien la naturaleza dispersa de la herencia puede hacer que la enfermedad sea difícil de comprender, los mismos datos hacen que sea mucho más fácil de predecir. Para crear sus modelos, Khera y Kathiresan utilizan 6,6 millones de posiciones en el genoma de una persona. Cada posición es una sola letra de ADN. Podría ser A para ti y G para mí. A partir de grandes estudios genéticos, Khera ahora puede ver cuánto más probable es que una persona con una G en esa posición sufra un ataque al corazón. Tal vez aumente las posibilidades en un 0,1 por ciento. Esa es una cantidad insignificante. Tal vez una G en otra posición reduzca el riesgo en un 0,2 por ciento. Pero si sumas todas las pequeñas influencias genéticas, el efecto puede llegar a ser sustancial.

Cuando construyeron un predictor de enfermedad coronaria, por ejemplo, el equipo de Kathiresan descubrió que las personas que predijo que tenían el riesgo más alto, el 2.5 por ciento superior, tenían cuatro veces más posibilidades promedio de desarrollar arterias obstruidas. Eso es casi igual al riesgo de obstrucción de las arterias causada por la hipercolesterolemia familiar, una condición caracterizada por niveles de colesterol altísimos y causada por un solo gen crítico. Si los médicos se preocupan por eso, que es lo que hacen, ¿por qué no prestar atención también al extremo superior de las puntuaciones de riesgo genómico?

Eso es lo que me convenció, dice Kathiresan. Y la cantidad de personas cuyas predicciones del genoma generarán una alerta roja también será mucho mayor. La colesterolemia familiar afecta solo a una de cada 250 personas. Los puntajes del genoma identificarían alrededor de ocho veces más personas con alto riesgo de enfermedad cardíaca, cree.

De lo que aún no está seguro, dice Kathiresan, es de cómo hacer llegar la nueva información sobre riesgos a las manos de las personas. Ha considerado lanzar una aplicación o vender el modelo estadístico a una empresa de diagnóstico. Todo el mundo quiere obtener su puntuación. Todo el mundo pregunta dónde está el producto para las enfermedades del corazón, dice. Les digo, estamos trabajando en ello.

La enfermedad cardíaca es, de alguna manera, el mejor de los casos para usar puntajes de riesgo. Esto se debe a que puede cambiar su riesgo en la vida real, por ejemplo, al ponerse a dieta o al tomar una pastilla de estatinas para reducir el colesterol. Además, las probabilidades ya son una parte importante de la medicina del corazón. Khera, que se pone una bata blanca una vez a la semana para tratar pacientes en el Hospital General de Massachusetts, usa una combinación de la edad, el peso, los niveles de colesterol y hábitos como fumar de una persona para adivinar la posibilidad de un ataque al corazón en los próximos 10 años. Ahora se podrían agregar puntajes genéticos a esos modelos, haciéndolos más precisos.

Los estudios genéticos se están volviendo más poderosos a medida que involucran a más personas. Aquí, un robot sobre rieles busca entre muestras de ADN congeladas donadas por 500.000 voluntarios británicos como parte del Biobanco del Reino Unido. Biobanco del Reino Unido

Lo poderoso de las predicciones de ADN es que se pueden medir en cualquier momento de la vida, a diferencia de la mayoría de los factores de riesgo. Si pones en fila a un grupo de jóvenes de 18 años, ninguno tiene colesterol alto, ninguno tiene diabetes. Es un cero en todas las columnas, y no se pueden estratificar por quién está en mayor riesgo, dice Khera. Pero con una prueba de $100 podemos obtener una estratificación al menos tan buena como cuando alguien tiene 50 años y para muchas enfermedades.

conocimiento peligroso

Las compañías farmacéuticas han comenzado a notarlo. El año pasado, Anders Dale, investigador del cerebro de la Universidad de California en San Diego, anunció su intención de comercializar una calculadora de riesgo para la enfermedad de Alzheimer. Adivinará si una persona desarrollará la enfermedad y, de ser así, a qué edad.

El Servicio no se lanzará hasta este verano, pero Dale dice que las compañías farmacéuticas se pusieron en contacto de inmediato. Ahora está ayudando a tres de ellos a analizar el ADN de personas en ensayos clínicos de medicamentos para el Alzheimer (se negó a nombrarlos). A pesar de los miles de millones gastados en el desarrollo de tales fármacos, todos los que se han probado hasta ahora han fracasado. El problema es que cuando nadie sabe quién contraerá la enfermedad, es difícil saber si un medicamento preventivo está funcionando. Si las empresas pudieran probar los medicamentos solo en personas con alto riesgo de Alzheimer, sería mucho más fácil. Es posible que los medicamentos futuros se etiqueten como Recomendados para aquellos con puntajes poligénicos de 90 o más.

Dale está trabajando con socios comerciales para poner en línea su predictor de Alzheimer y cobrar tan solo $ 99 a cualquiera que quiera usarlo. Más de diez millones de personas ya tienen sus datos de ADN porque se registraron en 23andMe o Ancestry.com para investigar sus árboles genealógicos. Dale dice que podrán cargar los datos con un clic y recibir un informe. Le pregunté por qué la gente querría saber con anticipación sobre una enfermedad que actualmente no tiene tratamiento. Es posible que quieran hacer planes, dijo.

Es probable que las pruebas de coeficiente intelectual basadas en el ADN estén disponibles en los próximos años. Los críticos temen que algunas políticas sociales verdaderamente terribles puedan resultar.

Otros médicos creen que las puntuaciones de riesgo darán a las personas el impulso que necesitan para pensar más en su bienestar. Me encanta la idea de los puntajes de riesgo poligénico porque el futuro es la salud, no la medicina, dice Steven Tucker, un médico que ejerce en Singapur. Le gusta que sus pacientes usen dispositivos portátiles y rastreadores, y las puntuaciones de riesgo podrían combinarse con ellos. Alguien con alto riesgo de fibrilación auricular, por ejemplo, podría usar un reloj inteligente con un monitor cardíaco incorporado. Mis pacientes quieren manejar el futuro, dice Tucker. Si puede definirlo con mayor precisión, es más probable que pueda hacer algo al respecto.

Aun así, el valor de la nueva visión genómica del futuro es muy discutido. Eso es porque los puntajes no son certezas individuales; son simplemente probabilidades aproximadas derivadas de grandes poblaciones. De las personas a las que el predictor de fibrilación auricular de Khera obtuvo puntajes altos, por ejemplo, solo una pequeña minoría, el 7 por ciento, en realidad desarrollaría la afección a los 55 años.

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Esta incertidumbre es importante porque si a las personas se les dan puntajes de riesgo, basarán sus decisiones en ellos. El otoño pasado, Myriad Genetics se convirtió en la primera gran empresa de diagnóstico en introducir una prueba de riesgo poligénico en el mercado estadounidense. Llamado riskScore, mide 81 variantes para estimar la probabilidad de cáncer de mama de una mujer. Las mujeres con una puntuación alta pueden someterse a mamogramas adicionales; aquellos con bajo riesgo pueden omitirlos. Lo que nadie sabe todavía es si esas decisiones conducirán a menos muertes por cáncer. Descubrirlo requerirá costosos estudios a largo plazo que Myriad, que vende la prueba, aún no ha realizado.

Un médico que encuentra todo esto preocupante es Patrick Sullivan de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill, donde dirige el Consorcio de Genómica Psiquiátrica. El grupo tiene datos de ADN de más de 900.000 personas con enfermedades mentales confirmadas, incluidas más de 60.000 con esquizofrenia. Se sabe que esta enfermedad está muy influenciada por los genes. Si un gemelo idéntico desarrolla esquizofrenia, por ejemplo, hay un 50 por ciento de posibilidades de que el otro también lo haga.

Pero Sullivan dice que sería imprudente decirle a personas aparentemente sanas si su puntaje de ADN para la esquizofrenia es alto o bajo. Solo piense en esos gemelos, dice: tienen el mismo ADN y el mismo puntaje, pero es incluso probable que una predicción de esquizofrenia sea incorrecta. Dar un pronóstico tan erróneo a alguien es una idea terrible, dice Sullivan. Lo que quieres que haga es distinguir quién lo tiene y quién no, y aún no hemos llegado allí.

Una prueba de ADN IQ

Además de predecir enfermedades, los genetistas pueden construir modelos para predecir cualquier rasgo humano que se pueda medir, incluidos los comportamientos. ¿Esta persona está destinada a una vida de delincuencia y reincidencia? ¿Será ese uno neurótico, deprimido o más inteligente que el promedio?

La tecnología de puntuación, dicen los científicos, pronto arrojará una luz incómoda sobre tales preguntas. En enero, dos psicólogos destacados argumentaron que las pruebas de coeficiente intelectual de ADN directas al consumidor pronto estarán disponibles de forma rutinaria y predecirán la capacidad de los niños para aprender, razonar y resolver problemas. Creen que los padres evaluarán a los niños pequeños y usarán los resultados para hacer planes escolares.

Para algunos, usar horóscopos genéticos confusos para decidir quién va a la universidad y quién termina en una escuela de comercio suena como una idea extraordinariamente mala. En su blog Gloomy Prospect, Eric Turkheimer, un destacado psicólogo de la Universidad de Virginia, dice que el peligro es que los puntajes se sobreinterpreten para recomendar algunas políticas sociales verdaderamente terribles. Eso, piensa, sería el peor tipo posible de discriminación biológicamente determinista. Para Turkheimer, los puntajes poligénicos son menos de lo que parece y son tan justos como predecir su coeficiente intelectual de un primo que no conoce.

Tales puntos de vista no están deteniendo el rápido ritmo de la exploración genética. Hasta el año pasado, ninguna variante genética se había relacionado directamente con los resultados de las pruebas de coeficiente intelectual. Desde entonces, los estudios que involucran el ADN de más de 300 000 personas han relacionado 206 variantes con la inteligencia. Significa que los puntajes genéticos ahora pueden representar el 10 por ciento del desempeño de una persona en una prueba de coeficiente intelectual. Eso podría alcanzar el 25 por ciento en unos pocos años, a medida que se acumulen más datos. Una compañía estadounidense, Genomic Prediction, incluso dice que quiere probar la inteligencia de los embriones de FIV, para que los padres puedan descartar a los que se espera que no sean aptos mentalmente.

¿Distopía, medicina dudosa o un gran avance en la prevención? La predicción genómica bien puede ser las tres. Lo que está claro es que, con los datos necesarios para crear predictores disponibles gratuitamente en línea, 2018 será un año decisivo para la adivinación del ADN.

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