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Los médicos planean una prueba audaz de terapia génica en niños con distrofia muscular
Imagen cortesía de Chady Hakim/ Duan Lab, Universidad de Missouri
En 1990, una investigadora británica de distrofia muscular, Kay Davies, describió el caso inusual de un hombre de 61 años que por derecho no debería haber estado vivo, dado lo que se sabía de la enfermedad en ese momento.
La enfermedad de desgaste muscular es causada por mutaciones en el gen de la distrofina. Incluso una sola letra genética incorrecta puede significar una muerte prematura. Sorprendentemente, al hombre que Davies describió le faltaba el 46 por ciento del gen. Sin embargo, allí estaba, todavía caminando con la ayuda de un bastón en su séptima década.
Ahora, ese descubrimiento de 27 años conduce a lo que podría ser la mejor oportunidad para tratar, y tal vez detener, una forma grave de la enfermedad, la distrofia muscular de Duchenne.
Utilizando mini-genes inspirados en el defecto genético del hombre, tres equipos de EE. UU. dicen que están listos para intentar tratar la Duchenne con terapia génica. El primer estudio podría comenzar el próximo mes en el Nationwide Children's Hospital en Columbus, Ohio, con el respaldo de una empresa de biotecnología, Sarepta Therapeutics, y una organización benéfica, Parent Project Muscular Dystrophy.
Otras dos pruebas en niños, una organizada por Solid Biosciences, de Cambridge, Massachusetts, y la otra por el gigante farmacéutico Pfizer, están programadas para comenzar a fines de año y en la primera mitad de 2018, respectivamente.
Cada uno probará una microdistrofina, es decir, una copia acortada del gen de la distrofina que es lo suficientemente pequeña como para caber dentro de un virus, que se requiere para transportar la información genética a las células de una persona. El inmenso tamaño del gen es lo que ha impedido los intentos de reemplazo de genes hasta ahora.
La distrofia muscular de Duchenne afecta a uno de cada pocos miles de niños, pero rara vez afecta a las niñas. En la adolescencia, la mayoría de los niños ya no pueden caminar. A menudo mueren a los 20 años y hay pocas opciones de tratamiento.
Aunque los mini-genes no serán perfectos, los médicos esperan que los niños que los reciban terminen con una discapacidad leve, muy parecida a la que tenía el hombre que describió Davies, en lugar de una sentencia de muerte. El Nationwide y otros estudios ya tienen listas de espera, incluso antes de anunciarse formalmente.
Puedes imaginar un efecto dramático. Podríamos extender la vida de [estos] niños por años o décadas, dice Scott Harper, profesor asociado de pediatría en la Universidad Estatal de Ohio que trabaja con el centro de terapia génica de Columbus, pero no participa en el nuevo ensayo clínico.
La terapia génica, en la que se administra un gen de reemplazo a las células de una persona, ofrece nuevas y radicales esperanzas para algunas afecciones. Las enfermedades que se tratan, o simplemente se curan, incluyen la hemofilia y los trastornos inmunitarios.
Pero el mero tamaño del gen de la distrofina ha sido un obstáculo para Duchenne. Fabrica una proteína similar a un resorte involucrada en la protección de los músculos. Con alrededor de 14,000 letras, es el tercer gen más grande en el cuerpo humano, según el biólogo Jason Sheltzer de Cold Spring Harbor.
Eso es más de tres veces más grande de lo que puede caber dentro de un virus del tipo que se usa para administrar genes a los músculos.
Lo que Davies y otros se dieron cuenta es que la naturaleza había señalado por casualidad una solución en el genoma de ese hombre de 61 años. Tal vez el gen podría acortarse y seguir funcionando. En 2002, Harper y un científico llamado Jeff Chamberlain habían cortado el gen eliminando suficientes partes innecesarias para que solo tuviera unas 4000 letras.
Fue un diseño racional basado en la biología conocida de un paciente, dice Harper, quien llevó a cabo el proyecto como estudiante de posgrado.
Ese diseño original de microdistrofina es similar al que se probará en niños en Nationwide. Sin embargo, los intentos de tratar a alguien con él tuvieron que esperar otros 15 años a medida que se desarrollaba la tecnología de la terapia génica. Encontrar un virus capaz de enviar sus cargas útiles al corazón, el diafragma y los músculos de las extremidades resultó difícil. Y fabricarlos en los grandes volúmenes necesarios para las pruebas sigue siendo complicado hasta el día de hoy.
Pat Furlong, fundadora de la organización benéfica que apoya el estudio de Columbus, dice que su grupo está proporcionando $2.4 millones a Nationwide para ayudar a financiar el esfuerzo primero en su tipo. La mayor parte del gasto, dice, es para producir las partículas virales, que se cultivan en salas limpias de alta tecnología.
Los científicos también necesitaban demostrar primero que su idea funcionaba en animales aproximadamente del mismo tamaño que los niños. Esos experimentos, llevados a cabo por varios otros centros de terapia génica utilizando perros perdigueros de oro con una forma de distrofia muscular, han sido prometedores.
Este mes, por ejemplo, el centro francés de terapia génica Genethon publicó videos de perros tratados con un minigen diferente saltando sobre una puerta de plástico baja para alcanzar un juguete. Los perros que no recibieron la terapia génica dieron vueltas en círculos pero no pudieron alcanzarla.
Algunas otras empresas de biotecnología, incluidas Exonics y Medicamentos emitidos , cree que la tecnología de edición de genes llamada CRISPR podría ser un mejor enfoque. En lugar de agregar un gen, esperan usar la edición de genes para restaurar la distrofina a su forma casi completa eliminando los errores ortográficos.
Eric Olson, investigador de UT Southwestern y fundador de Exonics, llama alucinantes los primeros resultados de CRISPR en animales grandes. Pero CRISPR es lo suficientemente nuevo como para que no haya una línea de tiempo para los primeros ensayos de edición de genes en niños. Eso todavía podría estar a años de distancia.
En cambio, los padres están clamando para que sus hijos participen en el ensayo en Nationwide, así como en uno que está planificando Solid Biosciences, que dice que espera tener autorización para comenzar este año. La gente está llamando, '¿Puedes hacer entrar a mi hijo?' dice Furlong. Ella no tiene ninguna influencia sobre quién es elegido, pero dice que la posibilidad de una cura es un tema de discusión abierta en conferencias y pasillos.
Según Furlong, el ensayo de microdistrofina en Nationwide prevé tratar a un pequeño número de niños, divididos en dos grupos. Uno serán infantes de tres meses a tres años de edad; el otro está formado por niños mayores, de hasta siete años. Cada uno tendrá billones de virus liberados en su sangre a través de un solo goteo intravenoso.
Louise Rodino-Klapac, investigadora principal del estudio y también profesora de pediatría en la Universidad Estatal de Ohio, dijo que aproximadamente 12 niños serán tratados. No confirmó los grupos de edad y señaló que los detalles del juicio no se han publicado formalmente. También dijo que todavía hay algunas formas posibles en que el estudio podría fallar. Los riesgos incluyen si los pacientes ya tienen demasiado daño [y] si el gen sintético provoca una reacción inmunitaria en algunos pacientes, haciendo que el cuerpo lo elimine, dice ella.
Rodino-Klapac, quien dirige el estudio junto con el especialista en terapia génica Jerry Mendell, dice que será la primera vez que los médicos intenten llegar a todos los músculos del cuerpo con una terapia microgénica en un intento por lograr un efecto terapéutico.
Todo eso crea grandes apuestas. Cuanto antes se trate a un niño, creen los médicos, más células musculares le quedarán y mayores serán las posibilidades de éxito. Y dado el lento ritmo del desarrollo de medicamentos, y de la terapia génica en particular, algunos padres ven los nuevos ensayos de microgenes como su mejor, y tal vez la única, oportunidad antes de que sus hijos se pongan de pie, en sillas de ruedas y ya no sean elegibles.
Es una gran decisión decirte a ti mismo: '¿Haré terapia génica?', dice Rodino-Klapac. Con base en toda la evidencia hasta el momento, ella dice: si tiene un hijo pequeño, hay razones para ser optimista.