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Los 'interruptores de luz' genéticos controlan el movimiento muscular
Usando proteínas sensibles a la luz de un alga unicelular y un pequeño manguito LED colocado en un nervio, los investigadores han provocado que los músculos de las piernas de los ratones se contraigan en respuesta a pulsos de luz de milisegundos.
Movimiento ligero: Esta imagen muestra una sección transversal de un nervio ciático de ratón diseñado genéticamente para producir una proteína sensible a la luz (que se muestra en verde). Los investigadores de Stanford utilizaron esta proteína para desencadenar movimientos musculares en la pierna del animal.
El estudio, publicado en la revista Medicina de la naturaleza , marca el primer uso de la tecnología naciente conocida como optogenética para controlar los movimientos musculares. Desarrollado por el coautor del estudio Karl Deisseroth , profesor asociado de bioingeniería y de psiquiatría y ciencias del comportamiento en la Universidad de Stanford, la optogenética hace posible estimular las neuronas con luz insertando el gen de una proteína llamada canalrodopsina-2, de un alga verde. Cuando una neurona modificada se expone a la luz azul, la proteína inicia una actividad eléctrica dentro de la célula que luego se propaga de una neurona a otra. Al controlar qué neuronas producen la proteína, así como qué células están expuestas a la luz, los científicos pueden controlar la actividad neuronal en los animales vivos con una precisión sin precedentes. El otro autor principal del artículo, Scott Delp , profesor de bioingeniería, ingeniería mecánica y cirugía ortopédica en Stanford, dice que el método de control óptico proporciona fantásticas ventajas sobre la estimulación eléctrica para su estudio de los músculos y la biomecánica del movimiento humano.
Los miembros del laboratorio de Deisseroth habían diseñado ratones para producir canalrodopsina-2 tanto en el sistema nervioso central como en el periférico. Michael Llewellyn, un ex estudiante de posgrado en el laboratorio de Delp, desarrolló un pequeño brazalete LED implantable para aplicar luz al nervio de manera uniforme. Colocó el brazalete en los nervios ciáticos de ratones anestesiados y activó pulsos de luz de milisegundos. Esto provocó la contracción de los músculos de las piernas de los ratones. Cuando Llewellyn comparó las contracciones musculares estimuladas por la luz con las generadas con un manguito eléctrico similar, descubrió que las contracciones activadas por la luz eran mucho más similares a la actividad muscular normal.
Los músculos están formados por dos fibras diferentes: fibras pequeñas, lentas y resistentes a la fatiga que generalmente se usan para tareas que requieren un control motor fino durante períodos más largos, y fibras más grandes y más rápidas que pueden producir fuerzas más altas pero son más propensas a la fatiga. En el cuerpo, las fibras pequeñas y lentas se activan primero, y las fibras grandes y rápidas se reservan para ráfagas rápidas de potencia o velocidad. Cuando los músculos se estimulan con pulsos eléctricos, las fibras rápidas se activan primero. Sin embargo, con el interruptor optogenético, las fibras se reclutaron en el orden fisiológico normal: fibras lentas primero, fibras rápidas después. Al alterar la intensidad de la luz, Llewellyn descubrió que incluso podía activar solo las fibras lentas, una hazaña que no era posible con la estimulación eléctrica.
A corto plazo, dice Delp, la tecnología mejorará los estudios que su laboratorio y otros hacen sobre la actividad muscular en modelos animales de accidente cerebrovascular, parálisis, ELA y otros trastornos neuromusculares. También espera que con el tiempo —mucho tiempo, admite— tales interruptores ópticos puedan usarse para ayudar a los pacientes con discapacidades físicas causadas por daños en los nervios, como derrames cerebrales, lesión de la médula espinal o parálisis cerebral. Una posibilidad, dice, sería utilizar la estimulación óptica en lugar de la estimulación eléctrica funcional (FES), en la que se aplica corriente eléctrica a nervios o músculos específicos para desencadenar las contracciones musculares. La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Ya aprobó dispositivos FES que pueden restaurar la función de la mano y el control de la vejiga en algunas personas paralizadas. Sin embargo, FES puede provocar fatiga muscular rápidamente. Delp espera que, particularmente con las funciones de agarre, el uso de estimulación óptica pueda resultar en una mejor resistencia a la fatiga y quizás en un mejor control de los músculos.
Este es un estudio brillante, una ciencia realmente hermosa, dice Robert Kirsch , bioingeniero de la Universidad Case Western Reserve y director asociado del Centro de Estimulación Eléctrica Funcional de Cleveland; no participó en la investigación. Creo que hay muchas [implicaciones clínicas], dice, aunque, al igual que Delp y Llewellyn, señala que se deben superar muchos obstáculos importantes, entre los cuales se encuentra el desarrollo de una forma segura y eficaz de administrar el gen de la canalrodopsina-2 al nervio células en humanos. De lo contrario, dice Kirsch, mi única objeción sería su implicación de que han resuelto el problema de la fatiga con FES. Estoy bastante seguro de que eso no ha sucedido. En cambio, Kirsch cree que la mayor parte de la fatiga que se observa en los pacientes con FES se debe a la atrofia y debilidad muscular que se desarrollan en los paralizados crónicos.
C.J. Heckman , profesor de fisiología de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad de Northwestern, está de acuerdo: es cierto que gran parte de la fatiga que se observa en los pacientes con FES se debe a la atrofia muscular crónica. Pero, dice, si pudieras estimular los músculos en el orden de reclutamiento correcto repetidamente a lo largo del tiempo, podrías recuperar una gran cantidad de función muscular. Esto podría ayudar a los pacientes con parálisis a preservar sus fibras musculares lentas, lo que sería muy importante, dice Heckman. Esto se debe a que esas fibras hacen un gran porcentaje del trabajo que hacen los músculos, desde mantener la postura hasta escribir en un teclado.
Delp también cree que el ejercicio basado en estimulación podría ser una aplicación importante para el control óptico de los músculos, al igual que ayudar a las personas en silla de ruedas a pararse para alcanzar libros o platos en un armario. Sin embargo, no estoy muy entusiasmado con el control de la locomoción, es decir, caminar, con estimulación eléctrica u óptica, dice Delp. Es un esquema de comando y control increíblemente complicado que es realmente difícil de coordinar.
Mientras tanto, Delp y Llewellyn han comenzado un esfuerzo para utilizar una proteína diferente sensible a la luz, la clorhodopsina, para inhibir los nervios motores en ratones, con la idea de tratar o incluso curar la espasticidad muscular, a menudo un efecto secundario grave de la lesión cerebral o espinal. . Los tratamientos actuales están lejos de ser ideales; Los médicos pueden inyectar toxina botulínica en los músculos afectados cada pocos meses para paralizarlos, usar medicamentos orales como Valium que afectan todo el cuerpo en lugar de solo el músculo afectado o, en los casos más graves, cortar los nervios o tendones del espástico. músculo: un tratamiento permanente que deja al paciente sin control sobre ese músculo. Delp espera que la ingeniería genética de los nervios con clorhodopsina permita a las personas usar la luz para relajar de manera reversible los músculos afectados por la espasticidad.
Creo que es una gran idea para tratar la espasticidad, dice Jerry Silver , neurocientífico de Case Western. Sin embargo, puede haber algunas dificultades en el camino, dice. Trabajando con colegas de Case, Silver ha iniciado una empresa llamada LucCell para desarrollar aplicaciones clínicas de optogenética. En un proyecto de la empresa, los científicos están tratando de utilizar la clorhodopsina y otras opsinas inhibidoras en modelos animales para desactivar el músculo que controla el esfínter de la vejiga; su objetivo final es restaurar la función de la vejiga en personas paralizadas. Aunque han visto algunos cambios fisiológicos en cómo se comporta el músculo del esfínter, no han podido conseguir que se relaje lo suficiente. Estamos aprendiendo que es más fácil encender cosas que apagarlas, dice. Aún así, el equipo persiste, buscando mejores formas de llevar el gen a las células nerviosas y formas de aumentar la producción de la proteína en las superficies de las células.
Todo depende de la capacidad de colocar el transgén en el lugar correcto en el genoma de la persona sin causar problemas, concuerda Llewellyn. Es el principal obstáculo.