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Los genes de longevidad pueden proteger contra el Alzheimer
Una variación genética previamente relacionada con la longevidad también puede proteger contra el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencia, según un nuevo estudio. La variante afecta el metabolismo del colesterol, aumentando los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL), también conocida como colesterol bueno, pero aún no está claro cómo podría promover un envejecimiento saludable en el cerebro. Es probable que los nuevos hallazgos aumenten el interés en encontrar formas de mejorar químicamente el colesterol bueno; los medicamentos experimentales que imitan los efectos moleculares de la variante genética ya se encuentran en pruebas clínicas para enfermedades cardíacas.
Protegiendo el cerebro: La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la acumulación de placas de proteínas, que se muestran aquí, en el cerebro. Una variación genética que aumenta los niveles de colesterol bueno parece proteger contra la enfermedad.
En un estudio anterior de judíos asquenazíes, investigadores de la Facultad de Medicina Albert Einstein, en Nueva York, encontraron que una variación específica en un gen que codifica una proteína llamada proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) es más común en personas muy longevas. . Las personas mayores que lo portaban también tendían a tener una mejor función cognitiva. (Los judíos asquenazíes a menudo se estudian en la investigación genética porque se originan en una población fundadora relativamente pequeña y poseen menos complejidad genética que otros grupos, lo que facilita la identificación de objetivos genéticos significativos).
La nueva investigación, realizada por el mismo grupo en una muestra más diversa de personas, encontró que aquellos con dos copias de la variante protectora tenían un 70 por ciento menos de probabilidades de desarrollar Alzheimer y otras demencias, así como una tasa significativamente menor de deterioro de la memoria. . Esa es una gran reducción, dice Richard Lipton , autor principal del estudio. No conozco otros factores genéticos que tengan ese efecto. La investigación fue publicada hoy en el Revista de la Asociación Médica Estadounidense .
Es una reducción sorprendente en la incidencia de la enfermedad de Alzheimer y la demencia que observan, dice Benjamín Wolozin , neurólogo del Centro de Enfermedad de Alzheimer de la Universidad de Boston, que no participó directamente en la investigación. Creo que hay cada vez más pruebas de que los factores que protegen el sistema cardiovascular también protegen contra la demencia. Aún así, advierte que otros estudios que examinan el mismo gen han tenido resultados mixtos, por lo que los hallazgos aún no son concluyentes.
Los nuevos hallazgos son parte del Einstein Aging Study, un examen continuo de un grupo diverso de personas de 70 años o más que viven en el Bronx. Todos estaban libres de demencia cuando se inscribieron en el estudio. Los participantes se someten a pruebas cognitivas periódicas, así como a exámenes médicos y neurológicos anuales.
La frecuencia de la variante protectora de CETP en la población general no se conoce bien. Pero Lipton dice que los estudios previos de su equipo han encontrado que alrededor del 5 por ciento de las personas de 60 años la tenían y aproximadamente el 25 por ciento de los centenarios, los de 100 años o más. Es uno de los genes de longevidad más robustos que hemos identificado, dice Lipton. Los investigadores de Einstein ahora están tratando de replicar los hallazgos en otro grupo. También esperan encontrar otras variantes genéticas que protejan contra la enfermedad de Alzheimer.
Las personas con la variante protectora producen una versión menos activa de la proteína CETP, que a su vez eleva los niveles de HDL o colesterol bueno. El HDL juega un papel importante en las membranas de las células nerviosas del cerebro, pero aún no está claro qué papel juega la variación genética en el cerebro. También puede hacer que el tamaño de las partículas de ciertas lipoproteínas en la sangre sea mayor, dice Amy Sanders , médico de Einstein y autor principal del artículo. Pero no se sabe exactamente cómo ayuda eso.
Mi especulación es que ayuda a que la sangre llegue al cerebro, dice Wolozin. Sabemos que la reducción del flujo sanguíneo es uno de los primeros cambios en la demencia, y cualquier cosa que preserve el flujo sanguíneo al cerebro es útil.
Los hallazgos apoyan el vínculo entre los niveles de colesterol y la demencia. Otro factor genético previamente relacionado con el riesgo de Alzheimer, un gen llamado apolipoproteína E (APOE), también afecta el metabolismo del colesterol; una variante conocida como APOE4 aumenta sustancialmente el riesgo de desarrollar Alzheimer, mientras que una versión mucho más rara llamada APOE2 reduce el riesgo.
Las compañías farmacéuticas ya están desarrollando medicamentos, llamados inhibidores de CETP, que imitan el efecto de la variante protectora con la esperanza de prevenir enfermedades cardíacas. (Se ha pensado durante mucho tiempo que el aumento de HDL protege el corazón, aunque ese vínculo aún no se ha demostrado de manera concluyente). El primer inhibidor de la CETP que se prueba en humanos: un fármaco muy publicitado de Pfizer llamado torcetrapib – resultó ser un fracaso multimillonario. En lugar de ayudar a la salud del corazón, pareció aumentar la presión arterial y las pruebas se detuvieron en 2006.
Desde entonces, los científicos han determinado que los efectos negativos probablemente se debieron a la molécula en sí más que a su método de acción. Un puñado de otros inhibidores de la CETP se encuentran ahora en ensayos clínicos, incluidos compuestos de Roche ( dalcetrapib ) y Merck (anacetrapib). Ambos parecen aumentar el colesterol bueno sin aumentar la presión arterial, aunque aún no está clara su seguridad y eficacia a largo plazo para prevenir las enfermedades cardíacas.
En última instancia, creo que las personas que están desarrollando estos medicamentos para aumentar el HDL pueden terminar agregando medidas cognitivas a sus estudios para ver si existe un efecto protector sobre la cognición, dice Lipton. Investigaciones anteriores en ratones que fueron diseñados para imitar la enfermedad de Alzheimer encontraron que los inhibidores de CETP proporcionaban una protección modesta contra la enfermedad.
Anders Olsson, médico e investigador de la Universidad de Linkoping, en Suecia, está probando el inhibidor de CETP de Roche en personas con enfermedades cardíacas. Dice que estos pacientes probablemente no sean los mejores sujetos para evaluar la función cognitiva. Pero este tipo de hallazgo sugiere que estos puntos finales deberían incluirse, dice.
Si bien hay varios medicamentos disponibles para tratar la enfermedad de Alzheimer, ninguno está aprobado para prevenir la aparición de la enfermedad. Pero dado que hay cuatro millones de estadounidenses con Alzheimer y es probable que el número se dispare a medida que la población envejece, existe una enorme necesidad social y de salud pública de desarrollar agentes que prevengan la enfermedad, dice Lipton.