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Los embriones sanos muestran defectos cromosómicos
Las pruebas genéticas diseñadas para eliminar los embriones que es poco probable que se conviertan en bebés sanos después de la fertilización in vitro (FIV) a menudo se administran a parejas que reciben tratamiento, aunque parece tener poco impacto en las tasas de embarazo. Un nuevo estudio que involucra un cribado genético de mayor resolución arroja nuevas dudas sobre la práctica al mostrar que la mayoría de las células, incluso en embriones sanos, tienen tales defectos cromosómicos.
Unir los puntos: Cada punto de esta prueba de matriz representa un fragmento de ADN de prueba. El color determina la similitud entre el ADN de prueba y otra muestra de referencia.
Evelyne Vanneste y sus colegas en el Universidad Católica de Lovaina , en Bélgica, utilizó nuevas técnicas de detección de mayor resolución para analizar células de embriones de tres o cuatro días de 23 parejas fértiles menores de 35 años. Los embriones se analizan normalmente en esta etapa de desarrollo porque los embriones menos maduros contienen menos información , y los embriones más desarrollados son más difíciles de transferir.
Vanneste y sus colegas encontraron que más del 90 por ciento de las células tenían algunas anomalías cromosómicas, un hallazgo que explica de alguna manera por qué los humanos tienen tasas de fertilidad tan bajas en general. Pero también significa que algunos embriones utilizables pueden descartarse después de la selección.
El cribado genético previo a la implantación (PGS, por sus siglas en inglés) generalmente implica la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que detecta trastornos genéticos mediante la amplificación de un fragmento específico de ADN mutado, o la hibridación in situ fluorescente (FISH), que permite verificar si los cromosomas tienen defectos estructurales frente a los normales. cromosomas, pero no puede detectar todos los cromosomas simultáneamente. Como resultado, se pueden pasar por alto problemas cromosómicos que pueden impedir un embarazo exitoso.
Vanneste y sus colegas utilizaron dos herramientas más nuevas, una matriz de SNP y una matriz de BAC, para buscar errores cromosómicos en todo el genoma. La matriz SNP puede identificar variaciones en trozos cortos de ADN, mientras que la matriz BAC puede analizar fragmentos de cromosomas más grandes en busca de errores estructurales. El equipo estudió células de 23 embriones extraídos de nueve parejas con fertilidad normal que se sometían a un tratamiento de FIV para excluir embriones con enfermedades genéticas específicas. Para sorpresa de los investigadores, encontraron que el 90 por ciento de las células tenían fragmentos de cromosomas duplicados o faltantes. No solo eso, sino que los errores cambiaron en diferentes células tomadas del mismo embrión.
Esto sugiere que los embriones humanos naturalmente tienen una alta inestabilidad cromosómica, al menos durante las primeras rondas de división celular. Lo mismo se ha observado en macacos pero no en ratones, dice Vanneste, y la razón evolutiva de esto aún no está clara. Posiblemente, la inestabilidad es un mecanismo que puede generar rápidamente diversidad genética, lo que permite una adaptación más rápida a los entornos cambiantes, dice.
Los resultados de Vanneste pueden explicar en parte la tasa de fertilidad relativamente baja de los humanos de alrededor del 30 por ciento, pero la tasa sigue siendo mucho más alta que el 10 por ciento de embriones aparentemente genéticamente normales encontrados por su equipo. Esto significa que muchos embriones deben continuar para convertirse en bebés sanos aunque sus cromosomas tengan defectos en esta etapa. A medida que el embrión crece, las mutaciones complementarias en sus células pueden compensarse entre sí, o las células sin defectos cromosómicos pueden poblar preferentemente el embrión.
Los beneficios de la detección preimplantacional ya se debaten acaloradamente, ya que los errores cromosómicos ocurren con frecuencia en mujeres mayores que pueden producir pocos óvulos para empezar, lo que tiene una peor posibilidad de una impregnación exitosa después de biopsias invasivas para eliminar células para la detección genética.
Ninguno de nosotros es realmente normal, por lo que en realidad estamos perdiendo el tiempo tratando de detectar la normalidad, dice Stuart Lavery, consultor especializado en medicina reproductiva en Hammersmith Hospital, en Londres, Reino Unido. embrión.
Ni Lavery ni Vanneste sugieren renunciar por completo a la detección de FIV, pero ambos argumentan que los cromosomas de embriones más o menos desarrollados pueden proporcionar resultados más confiables porque la inestabilidad cromosómica no es un problema en ese momento. Cambiar el punto temporal del análisis genómico a un análisis del cuerpo polar en una etapa anterior o a una etapa posterior mediante una biopsia de blastocisto podría ser un mejor enfoque para seleccionar embriones genéticamente normales para la transferencia, dice Vanneste.
Los cuerpos polares son células que quedan de las divisiones celulares meióticas que forman el óvulo que contienen solo ADN de la madre y, por lo tanto, no pueden mostrar errores del padre o que surjan después de que tuvo lugar la fertilización. Pero el método es suave con el embrión y los errores cromosómicos presentes en los cuerpos polares son transportados por todas las células del embrión, lo que proporciona una fuerte justificación para descartar embriones con errores.
Por el contrario, el blastocisto humano tiene alrededor de 100 células a los cinco días de vida, algunas de las cuales formarán la placenta en lugar de los tejidos del feto. Esto permite la eliminación de varias células, lo que facilita el análisis genético e incluye ADN derivado del padre. La inestabilidad cromosómica es menos pronunciada en esta etapa, pero hasta hace poco no ha sido práctico analizar las células de blastocisto porque es mucho más difícil transferirlas. Pero las técnicas más nuevas que involucran la congelación de embriones están haciendo que el análisis de blastocisto seguido de la transferencia posterior sea más práctico.
Lavery dice que el análisis del cuerpo polar podría beneficiar particularmente a las mujeres mayores con solo unos pocos óvulos preciosos restantes. Para las mujeres más jóvenes, las biopsias de blastocisto pueden ofrecer resultados más prometedores, dice.
Sin embargo, las matrices SNP y BAC siguen siendo relativamente caras. Otro método menos costoso para analizar cromosomas humanos, llamado hibridación genómica comparativa (CGH), está siendo desarrollado por Elpida Fragouli del Departamento de Obstetricia y Ginecología de Nuffield, en la Universidad de Oxford, y Reprogenetics, en el Reino Unido. Este enfoque permite examinar los 23 pares de cromosomas humanos de blastocistos con una resolución ligeramente inferior.
Con CGH, el ADN extraído del embrión se amplifica, se etiqueta en verde y se mezcla con el ADN de referencia normal que se ha etiquetado en rojo. Luego, la mezcla se extiende en portaobjetos junto con los cromosomas en metafase (etapa temprana) a los que se une la mezcla de ADN. Los cromosomas se condensan en formas distintas y la proporción de fluorescencia verde a roja a lo largo de cada cromosoma indica si los cromosomas del embrión han perdido o duplicado trozos notables. Los resultados clínicos preliminares que utilizan la técnica en embriones de blastocisto han sido prometedores, dice Fragouli.