Las muertes en los ensayos CAR-T persiguen un nuevo y prometedor tratamiento contra el cáncer

Hans Bishop es el director ejecutivo de Juno Therapeutics, con sede en Seattle, que la semana pasada informó la muerte de dos pacientes más en un ensayo clínico que prueba una nueva terapia contra el cáncer.

La muerte el mes pasado de dos pacientes en un ensayo clínico que prueba un nuevo y prometedor tipo de tratamiento contra el cáncer está generando dudas sobre el destino de las terapias que utilizan las propias células inmunitarias del paciente para combatir la enfermedad.

Juno Therapeutics, la compañía de Seattle que realizó el ensayo, anunció que detendría sus pruebas en humanos de una terapia experimental contra el cáncer justo antes del Día de Acción de Gracias después de que dos pacientes con leucemia linfoblástica aguda murieran. A principios de este año, tres pacientes murieron en el mismo ensayo clínico. Pero otros investigadores que desarrollan productos similares continúan probando la nueva clase de terapias, que se han mostrado increíblemente prometedoras para algunos pacientes con cánceres letales.

Denominada terapia CAR-T, los científicos toman células T de un paciente y luego las modifican genéticamente fuera del cuerpo para reconocer y atacar las células cancerosas. Luego, las células T se vuelven a infundir en el paciente. Si la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. las aprueba, estas terapias podrían salvarles la vida a los pacientes con cánceres que no responden a los tratamientos disponibles actualmente.

Kite Pharma, que es la más avanzada junto con su terapia CAR-T para el linfoma no Hodgkin, reconoció el año pasado que un paciente murió durante la prueba, pero dijo que se descubrió que la muerte no estaba relacionada con el tratamiento. Mientras tanto, Novartis avanza en el estudio de una terapia CAR-T para pacientes con ciertos tipos de linfoma. Aunque estas terapias representan la vanguardia de la investigación del cáncer, se sabe que tienen efectos secundarios tóxicos, y otros pacientes han muerto en ensayos de células T en el Instituto Nacional del Cáncer y la Universidad de Pensilvania.

A pesar de las muertes recientes, existe amplia evidencia de que el enfoque puede ser efectivo. Lo que pasa con los productos de células CAR-T de todos es que funcionan, y funcionan muy bien, dice Ronald Dudek, fundador y presidente de Living Pharma, una empresa CAR-T en etapa inicial. Dudek se desempeñó anteriormente como vicepresidente de estrategia comercial de Juno desde noviembre de 2013 hasta octubre de 2014.

El problema es que estas células T diseñadas tienen el potencial de estimular demasiado el sistema inmunológico. Esto puede conducir al síndrome de liberación de citocinas, uno de los efectos secundarios bien conocidos de las terapias inmunitarias como CAR-T. Pero los cinco pacientes en el ensayo de Juno murieron por una condición diferente, edema cerebral o inflamación del cerebro. En otros ensayos de terapias CAR-T, se produjeron efectos secundarios neurológicos, pero en su mayoría fueron de corta duración.

Terry Fry, oncólogo pediátrico del Instituto Nacional del Cáncer que está desarrollando una terapia CAR-T, dice que las terapias CAR-T son potencialmente revolucionarias para los pacientes con pocas probabilidades de vencer sus cánceres. Pero los científicos no entienden completamente cómo funcionan o por qué algunos pacientes tienen efectos secundarios graves como la neurotoxicidad, dice. Si bien algunos pacientes parecen estar en remisión completa después del tratamiento con CAR-T, dice Fry, las muertes recientes en el ensayo de Juno deberían hacer que los investigadores se detengan.

La mayoría de estos pacientes no tienen otras opciones terapéuticas, pero eso no significa que la toxicidad sea aceptable, dice.

David Chang, director médico y vicepresidente ejecutivo de investigación y desarrollo de Kite Pharma, dice que las muertes en los ensayos CAR-T probablemente sean causadas por múltiples factores en lugar de una prueba irrefutable. Los pacientes adultos del ensayo Juno tenían un tipo de cáncer agresivo. Debido a su etapa avanzada de la enfermedad, son más susceptibles a los eventos adversos, dice.

Las condiciones de fabricación en las instalaciones que fabrican estas terapias también pueden alterar la condición de las células T cuando se vuelven a colocar en el paciente, dice Chang.

Dudek dice que no se sorprendería si las muertes adicionales en el ensayo de Juno incitaran a algunos a presionar a la FDA para que ordene nuevas medidas de seguridad para las terapias CAR-T. Por ejemplo, Bellicum Pharmaceuticals, con sede en Texas, está desarrollando algunos CAR-T para que los interruptores de apagado moleculares se activen mediante una píldora que podría tomarse si un paciente reacciona mal al tratamiento.

En una conferencia telefónica con inversionistas la semana pasada, el director ejecutivo de Juno, Hans Bishop, dijo que la compañía todavía tiene como objetivo lanzar su primera terapia CAR-T en 2018, a pesar de las últimas muertes. Lo que no está claro es si Juno eliminará por completo el ensayo problemático y se centrará en sus otras terapias CAR-T en investigación. Juno también está desarrollando CAR-T para el linfoma y otros tipos de cáncer de la sangre.

Muchos expertos están de acuerdo en que la FDA necesita recopilar más datos sobre estas terapias antes de aprobar una para los pacientes y, a principios de este año, la agencia propuso crear una base de datos para monitorear la seguridad de CAR-T a la que podrían acceder los investigadores. Aunque cuando se contactó la semana pasada, un vocero de la FDA dijo Revisión de tecnología del MIT esa base de datos aún estaba en las etapas de planificación.

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