La vacuna que casi no fue

En el otoño de 1998, el rotavirus, una de las principales causas de diarrea infantil grave, parecía estar listo para seguir el camino del sarampión y la rubéola, enfermedades virales en gran parte derrotadas por la administración de vacunas infantiles. Wyeth acababa de recibir la aprobación de su vacuna RotaShield por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) y estaba lista para comenzar a acelerar el declive del virus.

El rotavirus es una enfermedad mundial: casi todos los niños están expuestos a los cinco años. Cada año en los Estados Unidos, 50.000 personas (en su mayoría niños) son hospitalizadas con diarrea y deshidratación inducidas por rotavirus, y mueren entre 20 y 40. En los países pobres, el panorama es mucho más sombrío. De los dos millones de muertes anuales atribuibles a la diarrea en todo el mundo, más de medio millón son causadas por rotavirus. Una vacuna eficaz contra el rotavirus tendría un impacto enorme en la salud mundial.

Esta historia fue parte de nuestro número de junio de 2005

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En la fila detrás de Wyeth estaban SmithKline Beecham (ahora GlaxoSmithKline, o GSK) y Merck. Ambas compañías tenían sus propios programas de vacunas y estaban ansiosas por luchar con Wyeth por los derechos de un mercado mundial masivo. Pero un desarrollo aparentemente menor en los ensayos clínicos de Wyeth presagiaba tiempos difíciles por delante. Se produjeron cinco casos de invaginación intestinal entre los 10.000 receptores de la vacuna durante los ensayos clínicos en los Estados Unidos y Finlandia. La invaginación intestinal es una afección intestinal tratable pero potencialmente fatal en la que una sección del intestino se desliza hacia la siguiente, como un telescopio plegable. Los casos no impidieron que la FDA aprobara la vacuna, pero el posible efecto secundario se observó en el prospecto de la vacuna.

Durante los siguientes nueve meses, la inversión de Wyeth pareció dar buenos resultados. A $ 38 la dosis, con un régimen de tres dosis, RotaShield se unió al programa estadounidense de inmunizaciones infantiles de rutina para 1999, y alrededor de un millón de bebés recibieron la vacuna. Pero para mayo de 1999, se informaron 10 casos de invaginación intestinal al Sistema de Notificación de Eventos Adversos a las Vacunas, patrocinado conjuntamente por la FDA y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. Los funcionarios de los CDC investigaron el asunto y un análisis reveló el peor temor de Wyeth: casos raros de invaginación intestinal, estimados en uno de cada 2.500 niños vacunados. (Aproximadamente un año después, la mejor estimación fue uno en 10,000). Un efecto secundario bastante raro, pero en un país donde solo de 20 a 40 personas morirán cada año por complicaciones de la infección por rotavirus, los CDC lo consideraron un riesgo inaceptable. En julio de 1999, Wyeth suspendió la distribución de la vacuna. En octubre, un comité asesor de los CDC retiró su recomendación de que se incluyera RotaShield en los programas de vacunación.

El hallazgo provocó una crisis en GSK, que tenía un interés de larga data en una vacuna contra el rotavirus, así como una tradición de vender productos a los países en desarrollo. La empresa había intentado desarrollar una vacuna contra el rotavirus en la década de 1980 basada en una cepa bovina de rotavirus, pero los resultados decepcionantes llevaron a la dirección a cambiar su énfasis en I + D hacia una inversión en un programa de hepatitis E. Pero el aparente éxito de Wyeth con RotaShield provocó un renovado interés, y en 1997, GSK firmó un acuerdo con Avant Immunotherapeutics que aseguraba los derechos para comercializar una vacuna desarrollada inicialmente por Richard Ward en el Cincinnati Children's Hospital Medical Center, basado en una muestra de un virus humano debilitado aislado de un niño de Cincinnati.

Al igual que Wyeth, GSK tenía la intención de introducir su vacuna (que eventualmente se llamaría Rotarix) en el mercado estadounidense. Pero el problema de la invaginación intestinal representó un gran obstáculo. Los efectos secundarios raros son extremadamente difíciles de detectar; Para asegurarse de que los casos de invaginación intestinal no se produzcan o sean una mera coincidencia, se requeriría que GSK llevara a cabo ensayos clínicos de gran tamaño. Antes de RotaShield, el desarrollo de vacunas no buscaba habitualmente efectos secundarios tan raros. Aún así, GSK ya había invertido millones en la vacuna contra el rotavirus y sus gerentes no querían darse por vencidos tan rápido, especialmente a la luz del mercado mundial de una vacuna.

Cuando los CDC retiraron su recomendación para RotaShield en octubre de 1999, GSK sabía que estaba contemplando un costo repentinamente inflado para sus propios ensayos clínicos próximos. La compañía ya había iniciado conversaciones con la FDA sobre la solicitud de aprobación y estaba finalizando los ensayos clínicos de fase I a pequeña escala destinados a demostrar la seguridad de la vacuna. Esos ensayos fueron demasiado pequeños para mostrar efectos secundarios raros como la invaginación intestinal. Si alguna vez hubo un momento para reducir sus pérdidas, fue éste, antes del lanzamiento de costosos ensayos clínicos a gran escala. Podríamos habernos detenido fácilmente, dice Beatrice De Vos, directora de asuntos médicos mundiales de GSK Biologicals, la subsidiaria de GSK con sede en Bélgica que maneja Rotarix.

Tuvimos bastante suerte
Pero GSK encontró dos razones para no detenerse. Primero, la compañía determinó que era poco probable que las pruebas revelaran un riesgo de invaginación intestinal, ya que su vacuna candidata era bastante diferente a la de Wyeth. Lo más significativo es que la vacuna de GSK se basó en una cepa humana, mientras que la de Wyeth era un rotavirus de mono rhesus diseñado genéticamente para transportar proteínas de superficie que representan el virus humano. GSK especuló que la naturaleza no humana del virus de la vacuna podría ser la fuente del problema de la invaginación intestinal. Comenzamos a investigar la literatura para tratar de averiguar si existía algún vínculo posible entre la infección natural [con el rotavirus humano] y la invaginación intestinal, dice De Vos. No hubo absolutamente ninguna evidencia [de tal vínculo]. Esa noticia ayudó a convencer a la alta dirección de continuar con el desarrollo.

La otra ventaja de la vacuna de GSK fue que era mucho más simple que la vacuna de Wyeth, porque se dirigía a una sola cepa de rotavirus. Las cepas se definen por la naturaleza química de las proteínas clave que forman la capa externa de un virus. Cuando un virus de una cepa en particular ingresa al cuerpo humano, el sistema inmunológico lo reconoce y lanza una respuesta de anticuerpos. Cuatro cepas representan hasta el 96 por ciento de las infecciones por rotavirus en todo el mundo. La vacuna de Wyeth incorporó las cuatro cepas, lo que le dio una cobertura más amplia de rotavirus en su conjunto que la vacuna de GSK, pero que también presentaba inconvenientes de seguridad. Cada cepa incorporada requiere una dosis adicional de virus durante la preparación de la vacuna, de modo que la inyección de una vacuna con cuatro cepas somete a un niño a cuatro veces la cantidad de virus. También dificulta la localización de posibles problemas de seguridad, porque la preparación de vacunas es más complicada.

Ninguno de estos asuntos se consideró seriamente cuando GSK autorizó por primera vez su vacuna, porque la vacuna de Wyeth ya había sido aprobada y parecía estar en camino de convertirse en un éxito. Tuvimos mucha suerte, dice De Vos. Pero la decisión de GSK de apuntar a un solo serotipo con su vacuna no fue sin una buena razón. La única cepa de rotavirus a la que se dirigía la empresa causó el 75 por ciento de las infecciones en todo el mundo. Y aunque Rotarix apuntó solo a un conjunto de proteínas de superficie, los ensayos clínicos mostraron que la vacuna también confería protección contra otras cepas importantes. Este es un fenómeno bien conocido con los virus, dice De Vos.

Mientras GSK seguía adelante con su preparación, vigilaba de cerca los eventos fuera de sus muros. En febrero de 2000, la Organización Mundial de la Salud (OMS) convocó una reunión para discutir el progreso de las vacunas contra el rotavirus, incluido RotaShield, para los países en desarrollo. Para sorpresa de muchos, algunos ministros de salud presentes en la reunión, tras considerar la evidencia de los ensayos clínicos de Wyeth y los estudios posteriores a la comercialización, no se mostraron dispuestos a utilizar RotaShield en sus países. De Vos cree que el problema puede deberse al hecho de que una vacuna a menudo provoca respuestas inmunitarias más fuertes en los niños de los países desarrollados que en los países en desarrollo, posiblemente debido a las diferencias en la nutrición. Wyeth realizó la mayoría de sus estudios clínicos en Estados Unidos y Finlandia. Por eso, los ministros de salud del mundo en desarrollo no tenían información confiable para aprobar el uso de RotaShield en sus propios países.

La reunión de la OMS fue un nuevo golpe para RotaShield, pero representó una oportunidad para GSK. Los funcionarios de la OMS se reunieron con GSK poco después para pedirle a la compañía que desarrollara Rotarix para países desarrollados y en desarrollo en paralelo. No querían que volviera a suceder lo que sucedió con la vacuna de Wyeth, donde no había datos para el mundo en desarrollo, dice Deborah Myers, directora de asuntos externos y gubernamentales y asociaciones públicas de GSK Biologicals. Tal expansión representaba un mercado mucho más grande que el de Estados Unidos y Europa, pero también requeriría ensayos clínicos expandidos y un costo más alto y, por lo tanto, un mayor riesgo financiero. El deseo de la OMS de un lanzamiento de vacunas de dos vías también fue en contra de lo que De Vos llama desarrollo de vacunas clásico, donde las empresas introducen una nueva vacuna en países desarrollados a precios altos y luego venden la vacuna a países subdesarrollados a un costo reducido.

La introducción simultánea de una vacuna en los mercados desarrollados y en desarrollo requirió que GSK ajustara su forma de pensar, pero un desarrollo externo ayudó a hacer más factible la economía de llevar las vacunas a los países pobres. Las organizaciones no gubernamentales (ONG) se estaban convirtiendo en una fuerza económica cada vez más potente en el mundo en desarrollo. La Fundación Bill y Melinda Gates, por ejemplo, estaba comenzando a hacer contribuciones importantes, especialmente a la Alianza Global para Vacunas e Inmunizaciones (GAVI), una asociación entre el sector público y privado lanzada en 2000 para promover el uso generalizado de vacunas. Esa afluencia de dinero representó un impulso para las ONG existentes y otros compradores de vacunas en los países en desarrollo, como los programas gubernamentales de inmunización y los sectores privados de varios países. (Para diciembre de 2004, GAVI había desembolsado más de $ 532 millones para vacunas, suministros y apoyo). En 2003, GAVI anunció que el rotavirus era una de sus dos prioridades de vacunas y sembró su Programa de vacunación contra el rotavirus con $ 30 millones.

Envalentonado por el nuevo poder adquisitivo de las ONG, GSK completó los ensayos clínicos de fase II y fase III para demostrar la eficacia de la vacuna en Finlandia y varios países en desarrollo, incluidos Brasil, México y Venezuela. Estos ensayos fueron completamente financiados por GSK. Los resultados se anunciaron en octubre de 2004. Rotarix tuvo una eficacia del 85 por ciento en la prevención de la diarrea grave inducida por rotavirus en Finlandia y del 86 por ciento en los países de América Latina. GSK está realizando ensayos adicionales en Sudáfrica y Bangladesh con el apoyo de la OMS, los CDC y otras agencias para determinar la eficacia de Rotarix en estos países empobrecidos.

Los resultados positivos en América Latina dieron a Rotarix un futuro aparentemente brillante en el mundo en desarrollo, pero se avecinaba un nuevo ajuste de rumbo. En una reunión pública en septiembre de 2001, el Comité Asesor Nacional de Vacunas discutió el tamaño de la muestra que se requeriría para eliminar la posibilidad de un riesgo de invaginación intestinal. Después de la reunión y algunas discusiones internas, la gerencia de GSK decidió darle la vuelta a todo el paradigma clásico de desarrollo de vacunas, abandonando su plan de hacer introducciones paralelas en los Estados Unidos y los países en desarrollo, y enfocarse únicamente en estos últimos. La compañía no dio más detalles sobre lo que se dijo en la reunión de la FDA, pero GSK aún planea hacer una presentación en los EE. UU. Después de que proceda en los países en desarrollo y Europa, que espera que apruebe una licencia de Rotarix a principios de 2006. GSK también espera que los datos clínicos Los ensayos en países en desarrollo eventualmente ayudarán a convencer a la FDA de la seguridad de la vacuna.

Llegar al mercado
En julio de 2004, se aprobó el uso de Rotarix en México, donde uno de cada 50 niños está hospitalizado por infección por rotavirus, y GSK introdujo la vacuna en los mercados privados del país en enero de 2005. Comenzó suministrando las vacunas a los pediatras. Aunque la empresa no revelará las cifras de ventas, están en línea con las expectativas, dice Pierrick Rollet, director de gestión del ciclo de vida. La compañía también espera que el gobierno mexicano decida pronto incluir la vacuna en su protocolo general de vacunación. Después de México, GSK planea introducir la vacuna en otros países de América Latina y Asia este año y el próximo. Mientras tanto, ya tiene licencia en República Dominicana y Kuwait, y GSK está en proceso de obtener licencias para ella en otros 25 países, según Myers.

Con el fin de abrir el mercado más amplio posible para Rotarix, la compañía está realizando un baile complejo con agencias internacionales y autoridades sanitarias nacionales. El objetivo principal de GSK es lograr que GAVI apruebe la financiación de Rotarix. Pero para hacer eso, GSK primero debe obtener la bendición de la OMS, porque ese es un requisito previo para que UNICEF compre la vacuna, y UNICEF es la organización de adquisiciones de GAVI. Una vez que GAVI aprueba la vacuna, los países individuales pueden realizar una solicitud para recibir fondos para la compra de la vacuna. Incluso entonces, la vacuna debe estar aprobada para su uso por cada país. Si el proceso parece complicado, es porque lo es. Esta es la primera vacuna [no aprobada previamente para su uso en países desarrollados] que GAVI considerará para la elegibilidad de financiamiento. Están tratando de decidir cuál es el proceso. Estamos esperando instrucciones sobre cómo proceder, dice Myers.

Mientras espera esos compromisos, GSK planea introducir la vacuna en los mercados privados. Independientemente del resultado de las negociaciones con GAVI y otros, GSK está profundamente comprometido con Rotarix. No podemos darnos el lujo de dar marcha atrás ahora. Creo que la mayor parte de la inversión está hecha, dice De Vos. De hecho, GSK completó recientemente una instalación de fabricación de 450 millones de euros (unos 550 millones de dólares) en Bélgica que produce principalmente Rotarix.

GSK no está solo en su búsqueda. Merck continuó desarrollando su vacuna contra el rotavirus cuando RotaShield se retiró del mercado de EE. UU. En julio de 1999. Basado en un rotavirus bovino que, como RotaShield, está diseñado para incluir proteínas de superficie de cepas de rotavirus humanos predominantes, la vacuna de Merck ha funcionado bien en ensayos en los Estados Unidos. Estados y Finlandia. Merck espera introducirlo en Estados Unidos y Europa este año o el próximo.

El éxito final de Rotarix está por verse, pero Myers lo ve como un modelo para el futuro de GSK y el futuro de la industria de las vacunas. El lanzamiento también le ha enseñado a GSK la mejor forma de llevar una vacuna al mercado en el mundo en desarrollo. Para empezar, Myers cree que no hubo suficiente educación pública en preparación para la introducción de la vacuna. La mayoría de las madres comprenden que sus hijos tienen diarrea, pero no saben sobre el rotavirus y el impacto que el virus puede tener en la salud de sus hijos, dice. En retrospectiva, GSK también habría comenzado el proceso de precalificación con la OMS antes, antes de buscar licencias en países individuales, para evitar un atraco después de que se otorgaron las licencias.

Un modelo emergente para la industria farmacéutica
GSK tiene más de 25 productos en su cartera, un tercio de los cuales son para enfermedades que son problemas graves en el mundo en desarrollo, dice Myers. Una es una vacuna contra la malaria, que completó los ensayos de prueba de concepto de fase II en Mozambique en octubre de 2004. La compañía está realizando ensayos para ver qué tan bien funciona cuando se administra con otras vacunas a niños menores de un año, que son los más susceptibles. GSK espera entrar en los ensayos críticos de fase III a finales de 2006 o principios de 2007, que si tienen éxito colocarían la vacuna en el mundo en desarrollo en 2009 como muy pronto. Sin embargo, la empresa no puede decir con certeza cuál será la estrategia para introducir la vacuna contra la malaria porque está desarrollando la vacuna con socios.

Aún así, Myers espera que la experiencia de Rotarix se repita en GSK: Dejamos en claro que esta estrategia no es solo una vez. Eso podría ser una buena noticia para los países pobres. El modelo tradicional de desarrollar un medicamento o vacuna y recuperar los costos en el mundo desarrollado antes de introducirlo más lejos pone en peligro a la mayor parte de la población mundial. Myers espera que otras compañías sigan el ejemplo de GSK en la introducción rápida de vacunas y medicamentos en áreas desatendidas. Es algo que se va a necesitar y tenemos que resolver los problemas y los obstáculos que deben superarse para que las personas que las necesitan reciban las vacunas lo más rápido posible, dice.

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