La terapia génica está curando la hemofilia

A principios de esta primavera, Bill Maurits se sentó en una sala de espera en Filadelfia listo para que le inyectaran un billón de virus en su cuerpo a través de una vía intravenosa. Yo estaba como, 'Sí, vamos. No puedo esperar”, dice.

Maurits tiene hemofilia B, lo que significa que su cuerpo no produce suficiente factor IX, una proteína que coagula la sangre. Está en riesgo de sangrar y sus articulaciones están dañadas por todos los moretones. Desde que tenía 10 años, ha dependido de inyecciones de proteína de reemplazo ridículamente caras. Últimamente, su tobillo izquierdo lo ha estado matando.

En abril, Maurits, un diseñador de ingeniería, se unió a un estudio en el que recibió una dosis de virus que contenían una versión correcta del gen que codifica el factor IX. Hoy, en la reunión de la Asociación Europea de Hematología en Copenhague, la compañía de Filadelfia que realizó el estudio de terapia génica, Terapéutica de chispas , presenta los resultados de cuatro pacientes, incluido él.

En los cuatro, la actividad del factor IX ha alcanzado alrededor del 30 por ciento del promedio. Eso es suficiente para prevenir el sangrado cuando te golpea una pelota de béisbol o te tuerces el tobillo. También ha sido suficiente para dejar que Maurits se quede sin reemplazos de factor IX desde abril. No hay otra explicación que 'Funcionó', dice Maurits.

Claro, la terapia génica se ha probado antes. Lo que es diferente es que la terapia de Spark hasta ahora parece funcionar bien cada vez que se intenta, una consistencia que ha eludido los esfuerzos anteriores. En este momento, esto parece estar muy cerca de ser lo mejor posible, dice Edward Tuddenham, hematólogo del University College London, quien dirigió un estudio competitivo y consulta con algunos de los rivales de Spark.

Los resultados son noticias satisfactorias para personas como Maurits, así como para los científicos que han luchado durante tres décadas para obtener la terapia génica adecuada. Dos terapias génicas para enfermedades hereditarias ultra raras están aprobadas en Europa, incluida una aprobada el mes pasado para tratar la inmunodeficiencia grave.

Pero la hemofilia podría ser la más grande. Afecta aproximadamente a uno de cada 5.000 hombres (las mujeres rara vez se ven afectadas). Y ya existe un mercado lucrativo de $ 10 mil millones al año en reemplazos de factor sanguíneo. Curar la hemofilia sería una señal para el mercado de que la terapia génica ha llegado al horario de máxima audiencia, dice Eric Faulkner, quien estudia medicamentos disruptivos en Evidera, una consultora.

Solo un estudio más grande revelará con certeza si el tratamiento de Spark resulta. Son cuatro materias. Vamos a necesitar más, dice Katherine High, la hematóloga, presidenta y fundadora de Spark. Si viste eso en 40 temas, entonces tal vez... bueno, es muy emocionante.

Spark tiene competencia. UniQure y Baxalta están probando terapias génicas para la hemofilia B. Y la compañía farmacéutica BioMarin está probando una solución genética para la hemofilia A, el tipo más común; ha informado resultados en ocho pacientes, y Tuddenham los llama tan impresionantes como los de Spark.

Algunos científicos dicen que es demasiado pronto para declarar el éxito, ya que los niveles de factor de los pacientes todavía están por debajo de lo normal. No diría que han encontrado la cura, pero esta es la primera vez que se ve bien, dice Federico Mingozzi, científico de terapia génica en el instituto de investigación INSERM de Francia. La verdadera innovación es que realmente han tenido un resultado consistente. No he visto eso antes.

Reacción inmune

Si la terapia génica tiene éxito, agárrate fuerte. Las curas únicas para enfermedades devastadoras podrían costar precios sorprendentes de $ 1 millón por dosis, tal vez más. Pero podría valer la pena y algo más, dice Mark Skinner, abogado y ex presidente de la Federación Mundial de Hemofilia. Él dice que su caso severo de hemofilia ya cuesta $750,000 al año en medicamentos para tratar.

Bill Maurits y su familia visitan las Cataratas del Niágara dos meses después de que su hemofilia fuera tratada con terapia génica.

Revisión de tecnología del MIT High se reunió con High la semana pasada en los laboratorios y oficinas de Spark en Filadelfia, donde describió 30 años de investigación que condujeron a la droga. Comenzó en 1989 cuando High, entonces profesor, ayudó a aislar la versión canina del factor IX. En una década, dice, la terapia génica estaba curando a los perros de manera constante, más de 100 hasta ahora.

Pero los intentos de tratar a las personas se encontraron con problemas. En 2006, High demostró que la terapia génica aumentaba el factor IX en pacientes humanos. Pero el efecto fue anulado por una reacción inmunológica nunca vista en perros. Las células corregidas de los pacientes fueron atacadas y los efectos, al principio prometedores, desaparecieron. No sabíamos lo que estaba pasando, dice High.

Para 2010, los investigadores del University College London y el St. Jude's Hospital en Memphis, dirigidos por Tuddenham, habían aprendido del fracaso de High. Comenzaron a usar dosis oportunas de medicamentos inmunosupresores para controlar el efecto. Pero el tratamiento no fue lo suficientemente fuerte, incluso en dosis altas. Cinco pacientes terminaron con alrededor del 5 por ciento de la actividad normal del factor IX, una mejora que aún no llega a ser una cura.

Spark se formó en 2013, cuando High separó su grupo de investigación de terapia génica del Hospital Infantil de Filadelfia. Para entonces, los gigantes farmacéuticos se estaban interesando nuevamente en la terapia génica y, en 2014, Pfizer, que fabrica y vende la proteína del factor IX con el nombre comercial BeneFix, compré el derecho comercializar el tratamiento de Spark si se aprueba.

High dice que Spark necesitaba encontrar una manera de administrar virus en una dosis demasiado baja para activar el sistema inmunológico, pero lo suficientemente grande como para aumentar los niveles de factor IX.

La compañía comenzó rediseñando un virus para llevar el ADN directamente al hígado, donde se produce el factor IX. Un caso inusual en Italia proporcionó otro impulso. Un joven sano apareció con un grave coágulo de sangre en la pierna; resultó tener una variante del factor IX que era hiperactiva, lo que causaba el 776 por ciento de la coagulación normal. Mal por él. Pero una brillante casualidad para el equipo de High, que aprovechó el gen hiperactivo, llamado variante de Padua, como una forma de producir efectos más fuertes.

En el laboratorio de Spark, High apunta a un pasillo blanco reluciente bordeado de salas limpias donde se fabrican las partículas virales. De cerca, tienen la forma de juguetes flexibles para perros cubiertos con púas tambaleantes. Spark puede insertar genes en ellos. Infundidas en un paciente, se precipitan hacia las células hepáticas y depositan el nuevo ADN.

Línea de meta

Spark también está utilizando la terapia génica para tratar una causa de ceguera hereditaria , amaurosis congénita de Leber, para la que no existe tratamiento. La compañía buscará la aprobación de ese fármaco a finales de este año, lo que podría convertirlo en la primera terapia génica para una enfermedad hereditaria en llegar al mercado de EE. UU.

Pero la hemofilia podría ser una victoria más clara. Los medicamentos existentes ofrecen un estándar obvio que superar. Y una prueba de coagulación sanguínea rápida y simple puede decirle fácilmente si está funcionando. La mejor parte de mi día es decirle a Bill cuál es su nivel de factor, dice Lindsey George, la doctora del Children's Hospital que le infundió a Maurits el fármaco de Spark.

Una medida de qué tan bien van las cosas: High dice que a la FDA le preocupa que los pacientes puedan producir demasiado factor IX. Eso significaría que tendrían el mismo problema que el hombre de Padua. Las agencias reguladoras no quieren que superes el 100 por ciento, dice ella. Después de una década de intentar obtener algún efecto, dice, es increíble pensar que podrías hacerlo demasiado bien.

George dice que queda un gran asterisco: alrededor del 40 por ciento de los hemofílicos aún no pueden recibir ayuda. Esto se debe a que el tipo de virus que se usa en esta terapia es similar al que infecta a las personas de forma natural. El resultado: muchas personas tienen anticuerpos que capturan virus en la sangre que interceptarían el tratamiento de Spark en su camino hacia el hígado. Dichos pacientes han sido excluidos del estudio. Es un obstáculo llamar a esto un tratamiento listo para usar, dice George. High está trabajando en ideas para superar el problema, incluida la liberación de virus señuelo para absorber los anticuerpos.

Xavier Anguela, un científico de Spark, dice que si las empresas superan la hemofilia, rápidamente comenzarán a trabajar en muchas otras enfermedades raras que también se pueden tratar agregando genes al hígado, por ejemplo, deficiencias de enzimas raras como la enfermedad de Fabry. Es justo que Kathy cruce la línea de meta primero, dice Anguela. Pero para la terapia génica, la hemofilia ni siquiera es la línea de meta. Es solo el comienzo.

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