La próxima cura del cáncer de la biotecnología

Cuando Milton Wright III recibió su tercer diagnóstico de cáncer, lloró hasta reír. Tenía 20 años y había sobrevivido a la leucemia dos veces antes, primero cuando tenía ocho años y nuevamente cuando era adolescente. Cada vez que había sufrido a través de años de quimioterapia de castigo.

Pero ahora se había registrado en el Seattle Children's Hospital. Un aspirante a modelo, se había caído antes de una sesión de fotos y descubrió que no podía quitarse el dolor de las costillas. Cuando los médicos comenzaron a prepararlo para una punción lumbar, supo que el cáncer había regresado. Dije, ay, hombre, me van a decir que recaí otra vez, recuerda. Me van a dar mis seis meses.

Esta historia fue parte de nuestra edición de julio de 2015

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La tercera vez no fue buena, lo sabía. Había visto suficientes niños enfermos en la Casa Ronald McDonald para saber que cuando la leucemia regresa así, generalmente es resistente a la quimioterapia. Casi nadie sobrevive.

Se prepara un tratamiento de células inmunitarias en el Memorial Sloan Kettering en Manhattan.

Arriba: una bolsa de biorreactor contiene células T de un paciente con leucemia. Las células han sido modificadas genéticamente para combatir el cáncer. Se ha añadido un nuevo receptor.

Medio: se prepara una muestra de células T de un paciente para pruebas de calidad.

Abajo: Se utiliza una botella de nutrientes para alimentar las células T, que se cultivan durante unos 10 días, hasta que se cuentan por miles de millones. Luego se pueden reinfundir en las venas de un paciente.

Pero Wright lo hizo. En 2013, su cáncer, la leucemia linfoblástica aguda, fue destruido con un nuevo tipo de tratamiento en el que las células de su sistema inmunitario, llamadas células T, se extrajeron de su sangre, se diseñaron genéticamente para atacar su cáncer y luego volvieron a gotear en sus venas. Aunque Wright fue solo la segunda persona en Seattle Children's en recibir el tratamiento, los resultados anteriores en Filadelfia y Nueva York habían sido casi milagrosos. En el 90 por ciento de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda que ha regresado y se resiste a los medicamentos habituales, el cáncer desaparece. La posibilidad de lograr la remisión en estas circunstancias suele ser inferior al 10 por ciento.

Esos resultados explican por qué una empresa llamada Juno Therapeutics recaudó 304 millones de dólares cuando salió a bolsa en diciembre, 16 meses después de su fundación. En un golpe de buena sincronización, los capitalistas de riesgo y los asesores que establecieron Juno mediante la concesión de licencias de tratamientos experimentales de células T en desarrollo en Seattle Children's, el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson y hospitales en Nueva York y Memphis hicieron pública la cura potencial del cáncer en medio de una histórico mercado alcista de la biotecnología y de la inmunoterapia en particular. Su oferta pública inicial fue una de las ofertas bursátiles más grandes en la historia de la industria biotecnológica.

Las terapias de células T son las más radicales de varios enfoques nuevos que reclutan al sistema inmunitario para atacar los cánceres. Una vieja idea que alguna vez pareció un callejón sin salida, la inmunoterapia ha regresado con resultados asombrosos en los últimos cuatro años. Los medicamentos recién comercializados, llamados inhibidores de puntos de control, están curando un pequeño porcentaje de los cánceres de piel y pulmón, que alguna vez fueron casos irremediables. Más de 60.000 personas han sido tratadas con estos medicamentos, que comercializan Merck y Bristol-Myers Squibb. Los tratamientos funcionan eliminando los frenos moleculares que normalmente evitan que las células T del cuerpo vean al cáncer como un enemigo, y han ayudado a demostrar que el sistema inmunitario es capaz de destruir el cáncer. La tecnología de Juno para diseñar el ADN de las células T para guiar su actividad se encuentra en una etapa anterior, más experimental. En el momento de su oferta pública inicial, Juno ofreció datos de solo 61 pacientes con leucemia o linfoma.

Juno se encuentra en South Lake Union, un vecindario de Seattle dominado por Amazon.com, cuyo director ejecutivo, Jeff Bezos, fue uno de los primeros inversores en la empresa. Durante un día que pasé en los laboratorios y oficinas de Juno en mayo, la frase que escuché repetida una y otra vez fue una prueba de principios. Eso es lo que han proporcionado casos como el de Wright. Los estudios son pequeños, sin grupos de control, sin comparaciones, pero tampoco otra explicación que las células T de por qué desaparece el cáncer. Se demostró que la célula T es la droga, dice Hans Bishop, un ex ejecutivo de Bayer que es el director ejecutivo de la empresa.

Bishop argumenta que la medicina está entrando en una nueva fase en la que las células se convertirán en fármacos vivos. Es un tercer pilar de la medicina. Los productos farmacéuticos que surgieron de la química sintética conformaron el primer pilar. Luego, después de que Genentech produjera insulina en una bacteria en 1978, llegó la revolución de los medicamentos proteicos. Ahora empresas como Juno esperan utilizar nuestras propias células como tratamiento. En el caso de las células T, la tentadora evidencia es que algunos tipos de cáncer podrían tratarse con pocos efectos secundarios además de una fuerte fiebre.

La medicina está entrando en una nueva fase en la que las células se convertirán en fármacos vivos.

Ir más allá de la prueba de principio no será fácil. Nadie ha fabricado nunca un tratamiento celular de alguna consecuencia comercial. No está claro cuál sería la mejor manera de hacer y ofrecer tratamientos tan personalizados. Tampoco está claro si las células T diseñadas pueden tratar una amplia variedad de cánceres; este año Juno y otros están lanzando nuevos estudios para averiguarlo. Incluso en la leucemia, el cáncer que afecta la médula ósea y la sangre, es demasiado pronto para declarar una cura. La mayoría de los pacientes que reciben la terapia han sido tratados solo en los últimos 12 meses. Alrededor del 25 por ciento ha visto cómo sus cánceres vuelven a rugir, a veces mutados de una manera que los hace inmunes a las células T. A los 18 meses desde su tratamiento, Wright, que espera convertirse en oficial de policía, es uno de los sobrevivientes más antiguos.

Juno no es la única empresa que persigue la idea de las células T. Más de 30 compañías han comenzado pruebas clínicas o las están planeando, incluida Novartis, que dice que puede solicitar la aprobación de un tratamiento contra la leucemia en 2016. El verano pasado, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. otorgó a Novartis y Juno la llamada designación de avance, lo que significa que sus tratamientos contra la leucemia podrían aprobarse después de solo un ensayo clínico más grande.

Si los primeros resultados se mantienen, las pruebas de células T modificadas genéticamente en los cánceres de la sangre pueden conducir a una de las aprobaciones más rápidas en la historia del desarrollo de fármacos. Podría tomar tan poco como siete años, mientras que el medicamento promedio toma cerca de 14 años. Eso es inaudito en la industria, dice Usman Azam, jefe de terapia génica y celular de Novartis.

El director ejecutivo de Juno Therapeutics, Hans Bishop, habla con el personal en Seattle. La compañía tuvo una gran salida a bolsa en diciembre.

En Juno conocí al director financiero, Steven Harr, quien antes de unirse a la empresa era banquero de inversiones especializado en biotecnología en Morgan Stanley. Le pregunté si alguna vez había prestado atención a las empresas de terapia celular mientras estaba en Wall Street. No, dijo. Todo lo contrario. Eran considerados perros que perseguían una idea que no funcionaba y, aunque funcionara, era demasiado complicada para comercializarla. La FDA enumera 14 terapias celulares aprobadas, la mayoría de las cuales son injertos de piel o implican el almacenamiento de cordones umbilicales.

Pero Harr dice que se subió al carro cuando vio los datos de los pacientes con leucemia. Ahora cree que Juno encontrará una ventaja económica al resolver el difícil problema de cómo comercializar los tratamientos celulares. Es un ser vivo, es diferente de una píldora, dice.

El tratamiento

Lo promocionaron, como si fuera a ser increíble, recuerda Wright. Se inscribió en el ensayo clínico de inmediato, pero no le dijo a nadie que estaba en el hospital. Su mamá le estaba enviando mensajes de texto: ¿Dónde estás? ¿Qué sucede? Después de unos días, finalmente se lo dijo. Estoy en el Infantil. Me estoy preparando para un juicio. Wright se sometió a un proceso de dos horas conocido como leucaféresis, en el que su sangre pasó a través de un dispositivo para separar las células T. Las células se llevaron a un laboratorio, donde se insertó una hebra de ADN nuevo usando un virus. Dos semanas después recibió el tratamiento: un goteo de 10 minutos de una bolsa intravenosa para reinfundir las células. Cosas fáciles en comparación con la quimioterapia. Y al principio, no pasó nada.

Una señal de cuán potentes son los tratamientos con células T es que la mayoría de los pacientes sufren del síndrome de liberación de citoquinas, una tormenta de moléculas generadas cuando las células luchan contra el cáncer. Al menos siete pacientes han muerto por el síndrome. Los médicos de Wright siguieron controlándolo para ver si había desarrollado fiebre, lo que indicaría que las células T estaban funcionando. Me estaban presionando: ‘Vamos, llámanos’, dice. Dos semanas más tarde se presentó como una gripe que aplasta el cuerpo. Fue admitido en la UCI y dice que apenas estaba lúcido cuando los médicos sonrientes le dijeron que no podían encontrar cáncer en su cuerpo.

Carl June, el médico de la Universidad de Pensilvania que publicó algunos de los primeros tratamientos exitosos con células T diseñadas, ha comparado lo que sucede dentro de los cuerpos de los pacientes con asesinatos en serie y asesinatos en masa. A medida que se multiplican los miles de millones de células T en una dosis, pueden localizar y eliminar varias libras de tumor.

Un trabajador mezcla un vial de células. El costo de preparar una dosis de células T puede oscilar entre $50 000 y $75 000.

Eso es algo que las células T normales no hacen. Una razón es que están entrenados para no dañar tu cuerpo, un efecto conocido como tolerancia. El entrenamiento ocurre en el timo, el órgano que da nombre a las células T. Cada célula está repleta de miles de copias de un único receptor, cuya forma se genera aleatoriamente mediante la mezcla de ADN (son posibles un quintillón de arreglos posibles). Las células T cuyo receptor se adhiere fuertemente a los marcadores de superficie, llamados antígenos, en las propias células del cuerpo se descartan. El resto sale a patrullar en busca de virus, bacterias o células infectadas de aspecto extraño, a las que se adhieren y destruyen. El problema es que el cáncer es tú, dice Michel Sadelain, investigador del Memorial Sloan Kettering Cancer Center y uno de los fundadores científicos de Juno. Los antígenos del cáncer simplemente no son tan enormes y jugosos.

El crédito por la idea de sortear la tolerancia con una célula T diseñada se debe a un científico israelí llamado Zelig Eshhar. En un estudio publicado en 1989 en la procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias , reemplazó el receptor natural de la célula T con uno de su elección. Eshhar se dio cuenta de que con su técnica, se podía diseñar una célula T para que se adhiriera a cualquier cosa a la que se le indicara que se adhiriera.

Es una idea tan peligrosa como poderosa. La razón es que pocos antígenos aparecen exclusivamente en las células cancerosas. En 2009, una mujer que recibió células T diseñadas para reconocer el cáncer de colon de repente sufrió dificultad respiratoria; ella murió cinco días después. Los médicos del Instituto Nacional del Cáncer cancelaron rápidamente el estudio y concluyeron que las células T habían encontrado su antígeno en sus pulmones y habían atacado.

Los científicos como Sadelain pronto se concentraron en un antígeno ideal, llamado CD19. No aparece en ninguna parte del cuerpo excepto en las células B, del mismo tipo que se altera en el linfoma y en la leucemia que aquejaba a Wright. Y resulta que eliminar las células B de una persona no pone en peligro la vida. Con inyecciones de inmunoglobulina, puedes vivir sin ninguna durante años.

En 2010, los médicos del Memorial Sloan Kettering, Penn, y el Instituto Nacional del Cáncer habían comenzado a intentar tratar a los pacientes con leucemia con células T con un receptor manipulado para CD19. En el interior del receptor, agregaron otro fragmento de ADN que estimula a las células a dividirse. Nadie está seguro de cómo funciona la estimulación, pero sin ella, las células T modificadas no hacen mucho. Los primeros informes de casos finalmente se multiplicaron en ensayos que han tratado a unos 350 pacientes con leucemia y linfoma. Los resultados son notables, en parte porque son muy consistentes, a pesar de que cada laboratorio usa diseños de ADN ligeramente diferentes.

seguidor rápido

Los primeros resultados de Penn fueron bien publicitados y llamaron la atención de Novartis, la segunda compañía farmacéutica más grande del mundo. En agosto de 2012, acordó dar a la universidad $20 millones para construir un nuevo centro de terapia celular como parte de una alianza a través de la cual las terapias de células T de Penn serán patrocinadas y propiedad del gigante farmacéutico suizo. El acuerdo se destacó por haberse cerrado sobre la base de datos publicados de solo tres pacientes, y ahora parece una ganga.

También convierte a Juno en un seguidor rápido, en el lenguaje de inicio. Constituida en agosto de 2013, es una empresa de muchos padres, dice Lawrence Corey, un médico especialista en enfermedades infecciosas que en ese entonces era el presidente de Fred Hutchinson. Corey, con la ayuda del capitalista de riesgo Bob Nelsen y Richard Klausner, ex director del Instituto Nacional del Cáncer y ahora director médico de la compañía de secuenciación de ADN Illumina, creó Juno comprando patentes y derechos de licencia para los ensayos de células T en curso. en Seattle y en Sloan Kettering en Nueva York.

Es una idea tan peligrosa como poderosa. Al menos siete pacientes han muerto.

Desde su salida a bolsa, el valor bursátil de Juno ha superado los 6.000 millones de dólares, lo que refleja una intensa especulación de que las células T modificadas demostrarán ser una nueva forma de tratar muchos tipos de cáncer, no solo la leucemia relativamente rara que padecía Wright. Los ejecutivos de Juno creen que pueden idear rápidamente nuevos diseños de células T y obtener una lectura rápida probándolas en pacientes con cáncer terminal, donde los riesgos son fáciles de justificar. La compañía planea tener 10 estudios de seis diseños diferentes de células T en curso para el próximo año. Estamos buscando avances, dice Mark Frohlich, un médico que es el vicepresidente de estrategia de Juno. No vamos a decir, 'Está bien, dos meses de supervivencia'.

Michel Sadelain, que se muestra aquí en el Memorial Sloan Kettering, ayudó a realizar uno de los primeros ensayos clínicos de células T en pacientes con leucemia.

El gran interrogante es si las células T funcionarán en cánceres distintos a los de la sangre. La semana anterior a mi visita a Juno, los inversores hicieron caer brevemente sus acciones en un 35 por ciento después de que Novartis y Penn informaron que dosis bajas de células T modificadas no tuvieron efectos dramáticos en cinco pacientes con cáncer de páncreas, ovario o pulmón. Aún así, los datos eran demasiado preliminares para indicar mucho. Sabemos que es factible. Pero, ¿a cuántos tipos de cáncer se puede aplicar esto? Eso no lo sabemos, dice Sadelain. Lo que ha cambiado es que ahora todos saben qué hacer. Creo que eso explica en parte el frenesí en torno a las células T.

El objetivo es encontrar el próximo CD19. Pero eso no es fácil de hacer. Dado que pocos antígenos aparecen solo en las células tumorales, cualquier célula T dirigida corre el riesgo de eliminar órganos vitales, como le sucedió al paciente con cáncer de colon en 2009. El Comité Asesor de ADN Recombinante, un organismo federal que supervisa la terapia génica, convocó una reunión este junio para debatir cómo los científicos planearon evitar estos y otros efectos secundarios. Una forma de disminuir el riesgo ya se está probando en pacientes: los interruptores suicidas, que permiten a los médicos eliminar rápidamente todas las células T modificadas en caso de que surja algún problema grave. Esta primavera, Michael Jensen, oncólogo pediátrico del Seattle Children's cuyo centro de terapia celular trató a Wright, abrió un estudio para tratar el neuroblastoma, el cáncer más común que afecta a los bebés. Él dice que las células T se dirigirán a un antígeno que se encuentra en las células nerviosas. Si las células T causan un daño inesperado, pueden inactivarse con una dosis del fármaco Erbitux.

La seguridad no es el único obstáculo. ¿Cómo se pueden hacer que las células T modificadas persistan en el cuerpo de una persona para brindar protección permanente? Hasta ahora, no parecen persistir en muchos pacientes, algo que Frohlich llama un gran problema. Y los tumores de órganos densos pueden saturar su entorno con señales, como una molécula llamada PD-L1, que apaga las células T. Esta defensa es el proceso con el que interfieren los inhibidores de puntos de control, los nuevos medicamentos de inmunoterapia vendidos por Merck y Bristol-Myers Squibb. Pero la ingeniería del ADN también puede ofrecer soluciones inteligentes. Jensen dice que reconectó el ADN de las células T para que esta señal de apagado provoque que maten aún más.

Jensen es optimista de que la rápida mejora de las técnicas para modificar genes y para manipular y cultivar células permitirá a los investigadores conquistar tumores sólidos. Lo que está en la clínica ahora con leucemia es la versión 1.1 de este sistema operativo, dice. Pero en los laboratorios, eso ya es tecnología anticuada.

Dado que se necesitaron 20 años para obtener los resultados de la leucemia, me dijo Sadelain, sería ingenuo esperar un avance cada trimestre. Sin embargo, una docena de estudios recientemente lanzados sobre las células T significan que algunos grandes resultados podrían estar en camino.

Un estudio del que escuché está dirigido por Marcela Maus, oncóloga de Penn, quien este año probó células T modificadas genéticamente en cinco pacientes con glioblastoma, un cáncer cerebral incurable. Cuando uno de estos pacientes se sometió a una cirugía cerebral, Maus descubrió que la mayoría del tumor había sido eliminado. No quedaron células cancerosas con el marcador al que ella había apuntado. Entonces, ¿era esta prueba de que las células T también pueden tratar el cáncer de cerebro? Maus se resiste a responder a esa pregunta. Potencialmente, dice ella. Es demasiado pronto para saber si estos pacientes vivirán más de lo que vivirían de otra manera. Es difícil ejercitar la paciencia, pero eso es lo que se necesita, dice ella.

Barreras comerciales

Cuando se recolectaron los glóbulos blancos de Wright a fines de 2013, se dirigieron a una instalación de procesamiento en Seattle Children's. Los trabajadores que trabajaban con máscaras y trajes de seguridad los colocaron en biorreactores y usaron un virus para insertar el nuevo ADN. Luego, las células se cultivaron durante 10 días dentro de bolsas de plástico alimentadas con suero sanguíneo humano. Si media docena de centros académicos no hubieran construido salas limpias especializadas como esta, no habría ensayos clínicos ni OPI. Pero el centro de Jensen no es una operación comercial: puede preparar células para solo 10 pacientes al mes. Cuesta $75,000 fabricar celdas para cada uno.

No hay un modelo de cuánto cuesta. Pero recuerda, podemos pronunciar palabras como 'cura'.

Jensen dice que alrededor de una cuarta parte de los niños cuyos padres quieren que participen en el estudio de Seattle no son aceptados. A veces las razones son médicas, pero no siempre: la capacidad es simplemente limitada. Ojalá todos los niños pudieran tenerlo, dice Jensen sobre el tratamiento celular. La principal barrera es el aspecto comercial: tener sus fábricas construidas, hacer sus pruebas y ser algo para lo que un médico podría escribir una receta en cualquier parte del país.

El oncólogo Michael Jensen dirige un programa de inmunoterapia en el Seattle Children's Hospital.

De hecho, nadie está seguro de cómo se comercializará a gran escala una terapia celular personalizada. Los esquemas que describen cómo funcionaría normalmente muestran no solo una docena de pasos de laboratorio complejos, sino dos aviones, para llevar las células hacia y desde los pacientes. Eso explica por qué la mayor parte de los empleados de Juno están involucrados en la ingeniería de procesos. Uno de ellos, Chris Ramsborg, me dio un recorrido por lo que él llamó la caja de arena donde se están elaborando nuevas ideas para cultivar y empaquetar células. Pero la mayor parte del equipo estaba oculto a la vista. La tecnología de fabricación y cómo la estamos implementando es el secreto de Juno, dijo. Las técnicas para hacer estos productos realmente no existen todavía.

Varios miembros del personal de Juno, incluidos Ramsborg, Frohlich y Hans Bishop, trabajaron en otra biotecnología de Seattle llamada Dendreon, que desarrolló un tratamiento de células T para el cáncer de próstata. (Las células, en lugar de ser modificadas, se expusieron a antígenos cancerosos y luego se multiplicaron. El tratamiento fue solo modestamente efectivo). Aunque Dendreon cobró $ 93,000 por su tratamiento, su fabricación costó la mitad. La empresa se declaró en quiebra el año pasado.

La planta de fabricación de Dendreon en Nueva Jersey fue adquirida por Novartis, que comenzó a usarla para procesar células para pacientes involucrados en su estudio de leucemia. Azam dice que Novartis, que cuenta con 400 personas que trabajan en terapia génica y celular, ya está estudiando la logística de cómo se podría ofrecer una terapia celular personalizada a nivel mundial. Hemos estado planeando cómo haríamos el viaje del paciente, el viaje de la célula individual, dice. Es una nueva forma de tratar a los pacientes, pero también una nueva forma de hacer negocios.

Es posible que algún día sea posible producir en masa células T listas para usar o incluso hacer ingeniería genética junto a la cama de un paciente. Algunos laboratorios están trabajando con instrumentos para bombear material genético a las células usando electricidad o presión. Otros han demostrado que pueden generar células T en una placa de laboratorio y usarlas para curar ratones, lo que aumenta la posibilidad de fábricas de células T. Sin embargo, por ahora, todos los tratamientos de células T diseñados en pruebas clínicas utilizan las propias células del paciente.

Entonces, ¿cuánto costará una dosis de células inmunitarias modificadas genéticamente? Un analista de Citigroup estimó que el precio podría superar los 500.000 dólares. Eso sería más caro que casi cualquier medicamento contra el cáncer existente. Sin embargo, podría considerarse barato si un goteo de 10 minutos pudiera tratar la leucemia de manera efectiva sin causar daños permanentes al paciente. Los tratamientos de quimioterapia actuales duran un año o más y pueden debilitar el corazón y el cuerpo de una persona de por vida. Las facturas del hospital para pacientes con leucemia pueden superar los $2 millones.

Harr, el director financiero de Juno, era bien conocido en Wall Street por criticar el alto costo de los medicamentos contra el cáncer; advirtió que el gobierno podría intervenir y fijar los precios si no se controlaba. Cuando le pregunté sobre los tratamientos con células T, dijo que era demasiado pronto para adivinar el precio. Depende de qué tan bien funcionen y qué tan difíciles sean de hacer. No hay un modelo de cuánto cuesta, dijo. Pero recuerde, podemos pronunciar palabras como 'cura'. Y en este punto, es una dosis única.

— Antonio Regalado

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