La promesa resplandeciente de la terapia génica

A finales de la década de 1960, los biólogos moleculares habían elaborado una explicación general de cómo funcionan los genes: su sustancia, su estructura, su replicación, su expresión, su regulación o control. O al menos lo habían hecho en líneas generales, para los procariotas, los organismos unicelulares más simples (que incluyen bacterias), y para los virus, llamados bacteriófagos, que se alimentan de ellos. Los líderes del campo ahora estaban buscando un problema mucho más difícil: hacerlo de nuevo para los organismos superiores.

Lo que exigía esta nueva generación de biología molecular, y lo que se desarrolló en tan solo unos años, fue un conjunto de métodos para investigar y manipular con precisión la genética de eucariotas, incluidos animales y plantas. Con la transcriptasa inversa, que fue descubierta de forma independiente por Howard Temin y David Baltimore en 1970, los genes codificados en el ARN se podían volver a leer en el ADN. Con el trabajo de Daniel Nathans y Hamilton Smith sobre las enzimas de restricción, se podrían cortar segmentos de ADN en los sitios elegidos. Rápidamente, de los laboratorios principalmente de la Universidad de Stanford, surgieron formas de vincular material genético de fuentes dispares. Podremos combinar cualquier cosa con cualquier cosa, me dijo un científico de alto nivel en ese momento. Podemos combinar pato con naranja. El propósito inicial era abordar las cuestiones más básicas de la biología celular, para descubrir exactamente qué hacen los genes individuales y cómo lo hacen. Sin embargo, inmediatamente surgió una esperanza brillante: que esta caja de herramientas podría llevarse del laboratorio a la clínica, para curar enfermedades hereditarias causadas por defectos genéticos. Algunos científicos ya estaban soñando con la terapia génica.

Esta historia fue parte de nuestro número de noviembre de 2006

• Ver el resto del número
• Suscribir

En 1970, se habían identificado en humanos unas 1.500 enfermedades determinadas genéticamente. Algunos aparecen en bebés; otros afloran en la pubertad; algunos surgen solo hacia el final de la vida reproductiva de la víctima. Algunos pueden ser controlados por restricciones dietéticas, otros por medicamentos. Pero la mayoría no se puede curar ni paliar con la medicina convencional. Aunque casi todos son raros, algunos extremadamente raros, colectivamente estaban llegando a ser reconocidos como un problema médico oneroso y costoso. Muchos están marcados por un grave deterioro mental. Las víctimas de la enfermedad de Lesch-Nyhan, por ejemplo, sufren un severo retraso mental. Deben tener los brazos entablillados, porque de lo contrario se muerden las manos y los brazos. Mueren en la niñez o en la adultez temprana. Aunque los científicos habían rastreado menos de un centenar de estas enfermedades humanas a deficiencias genéticas específicas, comenzaron a buscar formas de curarlas insertando genes correctores de manera segura en las personas que las padecían.

Todavía lo estaban intentando casi dos décadas después, cuando el 29 de septiembre de 1999, la primera página de la El Correo de Washington llevó el titular Muere adolescente sometido a terapia genética experimental. Jesse Gelsinger tenía 18 años y era un recién graduado de secundaria de Arizona que padecía una enfermedad genética potencialmente mortal. Fue uno de los 18 pacientes que participaron en un ensayo en la Universidad de Pensilvania. Se le habían inyectado virus portadores de un nuevo gen en una de las arterias que suministraban sangre a su hígado. En la terapia génica, a menudo se usa un virus modificado como vector, que entrega el gen deseado a las células del paciente; en este caso, sin embargo, el virus aparentemente desencadenó una serie de eventos mortales.

El New York Times retomó la historia el día después de que se publicó en el Correo . Los Institutos Nacionales de Salud y la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Iniciaron investigaciones, que avanzaron con una velocidad encomiable; salieron más detalles. Más tarde, el fiscal general de los Estados Unidos se involucró. Pero con esos primeros informes periodísticos , la terapia génica parecía muerta.

El juicio en el que había estado participando Gelsinger estuvo teñido de acusaciones de exceso de confianza, prisa, administración negligente y conflicto de intereses. Sin embargo, todo esto desvió la atención de problemas agudos y fundamentales con la terapia génica en sí: problemas en la ciencia y la tecnología, problemas en la explotación clínica de la tecnología, problemas que de ninguna manera eran nuevos pero que la muerte de Gelsinger hizo evidente.

Había estado siguiendo los desarrollos de la terapia génica durante un tercio de siglo, observando cómo se prodigaban en ella cientos de millones de dólares, cómo nuevas esperanzas se convertían cíclicamente en cenizas, dramáticas afirmaciones de farsa triste. Para el año 2000, se habían registrado más de 300 ensayos de terapia génica con los NIH, que involucraban a más de 4.000 pacientes, según un artículo impreso ese año en la revista del Council for Responsible Genetics. GeneWatch . El asunto Gelsinger fue el fracaso más publicitado. Había habido muchos otros.

Había dos razones principales para el pesimismo sobre la terapia génica. Como había quedado claro desde el principio, aunque la carga social total de enfermedad y debilidad causada por defectos genéticos es considerable, la mayoría de las enfermedades individuales causadas por defectos de un solo gen, el tipo que parece más probable que se cure con la terapia génica, son raras. (La anemia de células falciformes y algunos otros trastornos de la hemoglobina se encuentran entre las pocas excepciones). Todos en el campo reconocieron esto. Nadie pareció afrontar las implicaciones. Debido a que estas enfermedades tienen diferentes mecanismos genéticos y afectan a diferentes tipos de tejidos, cada una presenta un nuevo conjunto de problemas de investigación que deben resolverse casi desde cero. A medida que los millones se consumían, quedó claro que incluso con éxito, el costo por paciente curado seguiría siendo enorme. Y el éxito había demostrado ser siempre resplandeciente y cambiante más allá de su alcance, un ignis fatuus: desde el principio, paso a paso, todo el mundo había subestimado las dificultades reales que presenta la ciencia.

La historia de la terapia génica se puede contar como la búsqueda repetidamente frustrada de virus que funcionan bien como envolturas para la entrega de genes, acompañada por la comprensión cada vez más desconcertante de que se necesitan muchos más que unos pocos genes simples para producir las proteínas deseadas con éxito. Para la comunidad de la terapia génica, los años habían sido un calendario de fracasos. Subestimamos por completo el hecho de que los virus pudieran presentar tantas dificultades, me dijo Inder Verma, un biólogo molecular del Instituto Salk, en La Jolla, California, en agosto de 2006. Subestimamos el hecho de que los virus tardaron miles de millones de años para aprender a vivir en nosotros, ¡y esperábamos hacerlo en un ciclo de subvenciones de cinco años! Continuó: Sabes, el cuerpo está diseñado para combatir infecciones virales. Cien por ciento. ¡Por suerte para nosotros! Y aquí estamos devolviendo miles de millones de virus a las personas y esperando que si tenemos un buen virus, el cuerpo dirá: 'Está bien, porque estamos trayendo las cosas buenas'.

El primer intento de terapia génica en pacientes humanos comenzó con una observación fortuita. En 1959, el médico Stanfield Rogers, de la Universidad de Tennessee, estaba trabajando con el virus del papiloma de Shope, que causa verrugas en la piel de los conejos. Él informó en Naturaleza que la piel de estas verrugas contenía niveles anormalmente altos de arginasa, una enzima que descompone el aminoácido arginina. Luego descubrió que algunos científicos que habían trabajado con el virus Shope, incluso hace 20 años, habían disminuido los niveles de arginina en sangre.

La posibilidad de que el virus hubiera introducido su gen para la arginasa en los científicos era una curiosidad, nada más, hasta 1969, cuando el Lanceta publicó un artículo de Heinz-Georg Terheggen, un pediatra de Colonia, Alemania, y sus colegas. Dos niñas habían sido llevadas a Terheggen, con un retraso mental profundo y una forma de parálisis cerebral, informó la revista británica. Las pruebas mostraron que tenían altos niveles de arginina, mientras que muy poca enzima arginasa era detectable. Esta fue una nueva enfermedad genética.

Rogers fue a Terheggen para instar a él y a sus colegas a inyectar a las niñas con el virus Shope, con la esperanza de darles un gen funcional para la arginasa. Como precaución esencial, intentaron inocular el virus en un cultivo de tejido de células de una de las niñas. Ellos informaron en el Revista de Medicina Experimental que encontraron actividad arginasa, aparentemente del gen introducido por el virus. Pero en el ensayo, no hubo respuesta, no hubo reducción de la arginina, no hubo evidencia de actividad de la arginasa. Después de un intervalo, le dieron a un niño una dosis mayor. Todavía no hay respuesta. El consenso general fue que Rogers había hecho un intento prematuro, con un conocimiento científico inadecuado. Ese juicio no estuvo mal.

En la primavera de 1972, Theodore Friedmann y Richard Roblin publicaron el primer estudio extendido sobre la posibilidad de tratar enfermedades genéticas mediante transferencia genética. ¿Terapia génica para enfermedades genéticas humanas? apareció en Ciencias . Enfermedad por enfermedad y terapia por terapia, los investigadores advirtieron de formidables problemas técnicos; mucho de lo que presentaron fue profético. Fueron los primeros en analizar los riesgos potenciales que la terapia génica planteaba a los pacientes y las graves preocupaciones éticas que planteaba.

No obstante, el documento fue un trabajo de promoción. Con un título de médico de la Universidad de Pensilvania, Friedmann había pasado tres años en la década de 1960 en los NIH, donde, en el laboratorio de Jay Seegmiller, había comenzado a trabajar en la enfermedad de Lesch-Nyhan. Seegmiller había descubierto que la enfermedad es causada por la ausencia de la enzima hipoxantina fosforribosiltransferasa, o HPRT, debido a un defecto en su gen. Friedmann esperaba encontrar una manera de poner el gen correcto en las células de Lesch-Nyhan en cultivo, quizás usando un virus. Su imaginación había sido atrapada por la perspectiva de la transferencia genética. De hecho, como profesor asistente de pediatría en la Universidad de California en San Diego, a principios de la década de 1970, introdujo el término terapia génica.

En enero de 1983, Friedmann y sus colegas anunciaron que habían aislado el gen normal de HPRT. Inder Verma, con quien Friedmann había entablado una colaboración a principios de la década de 1980, tenía un vector viral potencial: en este caso, un tipo de retrovirus, uno para la leucemia de ratón. En agosto de 1983, los dos investigadores informaron que habían construido el vector y lo habían utilizado con éxito para introducir un gen funcional para HPRT humano en células de roedores in vitro.

Después de ese atisbo inicial de éxito, dice Verma, nos preguntamos muy rápidamente: '¿Podemos hacerlo in vivo?' Comenzaron experimentos sobre hemofilia en ratones vivos. Se conocían los defectos genéticos que causan la hemofilia: la falta de una sola proteína podría evitar que la sangre se coagule. Trabajando in vitro, agregando el gen correcto a las células en cultivo, podríamos producir la proteína para siempre, dice Verma. Y aquí es donde llegó la primera sorpresa. En el momento en que las células se volvieron a colocar en los ratones, instantáneamente dejaron de producir la proteína. Y esta es la primera limitación que reconocimos: los retrovirus solo pueden introducir genes cuando las células se están dividiendo. Verma agrega: Podríamos sacar [las células], cultivarlas in vitro, transfundirlas con el virus, volver a colocarlas, pero cuando las devolvemos, se apagan. ¿Por qué? Realmente todavía no tenemos idea, dice.

Luego, en 1990, un médico investigador de los NIH llamado William French Anderson anunció ante una acalorada publicidad que estaba iniciando un ensayo de terapia génica para tratar a dos niñas por una forma de inmunodeficiencia combinada grave o SCID. Las personas con esta enfermedad carecen por completo de un sistema inmunológico normal. Las células precursoras de la médula ósea que deberían producir glóbulos blancos son defectuosas, por lo que los pacientes contraen todas las enfermedades infecciosas que los glóbulos blancos deben combatir. Las infecciones leves se vuelven graves; los serios los matan. Mueren en la primera infancia. Anderson dijo que las dos niñas padecían una forma de SCID causada por la falta de la enzima adenosina desaminasa (ADA). Les estaba inyectando genes correctores del virus de la leucemia murina.

Anderson era un publicista extravagante y eficaz de la terapia genética y de sí mismo. Anunció que las dos niñas se habían curado. En septiembre de 1994, llevó a uno de ellos a declarar ante el Comité Científico de la Cámara de Representantes de Estados Unidos. Para entonces tenía ocho años, estaba viva y aparentemente bien. Según los informes, el presidente del comité la llamó prueba viviente de que ha ocurrido un milagro. Anderson se aseguró de que el público lo conociera como el padre de la terapia genética, e incluso mostró el título en su sitio web.

Sin embargo, sus colegas científicos y competidores se exasperaron, incluso despreciaron. De hecho, el juicio con las dos niñas había fracasado. Todo el tiempo, las niñas también habían sido tratadas con inyecciones de un ADA sintético. Y Verma y Friedmann ya habían demostrado el fracaso del virus de la leucemia del ratón para introducir genes in vivo. Nunca hubo producción de la proteína ADA, nunca la hubo, según Verma. Incluso antes de que la niña apareciera frente al comité de la Cámara, el fracaso era conocido en toda la comunidad médica.

Dado que los retrovirus presentaban dificultades in vivo, la atención se centró en los adenovirus, que incluyen los virus que causan ciertos tipos de infecciones graves de las vías respiratorias superiores en los seres humanos. Ellos trabajaron. Fueron maravillosos, dice Verma. En primer lugar, podría producir miles de millones de partículas de virus. En segundo lugar, dondequiera que se introduzcan las partículas, se expresarán los genes importados. Muchos investigadores cambiaron a adenovirus. Pero resultaron ser altamente inmunogénicos: son difíciles de usar de manera segura porque pueden provocar fuertes reacciones inmunes. Luego vinieron los virus adenoasociados, AAV. Debido a que solo tienen dos proteínas, los AAV provocan menos al sistema inmunológico que los adenovirus.

En el otoño de 1994, Harold Varmus, director de los NIH, se volvió cada vez más escéptico sobre la calidad de la investigación en terapia génica. El Comité Asesor de ADN Recombinante (RAC) de la agencia estaba revisando todos los protocolos para ensayos en humanos de terapia génica financiados por los NIH. La primera preocupación del comité fue la seguridad. Pero cuando sus recomendaciones pasaron por su escritorio para su aprobación final, que normalmente era una rutina, Varmus se dio cuenta de que el comité no estaba evaluando sistemáticamente los méritos científicos de los ensayos.

Resultó que las de Anderson eran solo las más atroces de muchas afirmaciones extravagantes y sin fundamento en torno a la terapia génica. Aunque los NIH estaban dando $ 200 millones al año para la investigación de la terapia génica, y se pensaba que las grandes empresas farmacéuticas y los enjambres de nuevas empresas de biotecnología estaban gastando tanto dinero nuevamente, no se había reportado un solo éxito con humanos en ninguna revista revisada por pares. En mayo de 1995, Varmus convocó a un panel encabezado por Stuart Orkin, profesor de la Facultad de Medicina de Harvard, y Arno Motulsky, genetista de la Universidad de Washington, Seattle, para revisar el estado de la investigación en terapia génica y evaluar cómo deberían distribuirse los fondos. entre las áreas de investigación de la terapia génica.

Orkin y Motulsky informaron en diciembre, de manera extensa y mordaz. La promesa de la terapia génica parecía grandiosa, pero sus fracasos habían persistido a pesar de la aprobación por parte del RAC de más de un centenar de protocolos. La mayoría de los ensayos clínicos fueron de naturaleza demasiado pequeña y exploratoria para evaluar los méritos médicos del tratamiento; carecían de controles adecuados y objetivos rigurosamente establecidos. La terapia génica, concluyeron los panelistas, se había excedido de manera amplia y perjudicial.

El globo estaba pinchado. El RAC había estado considerando aproximadamente 15 protocolos en cada una de sus sesiones ordinarias; pero la próxima reunión, programada para marzo de 1996, fue cancelada. No se han presentado propuestas que requieran revisión pública.

Tres años más tarde llegó la muerte de Jesse Gelsinger.

Gelsinger y los otros 17 pacientes en el ensayo en la Universidad de Pensilvania estaban siendo tratados por una deficiencia de la enzima ornitina transcarbamilasa, que el hígado usa para descomponer el amoníaco, un subproducto de la digestión de proteínas, en productos de desecho inofensivos. En su forma más grave, la deficiencia mata a los bebés en su primer año. Gelsinger se había mantenido con vida con una dieta estricta y un régimen de píldoras. Cuando se enteró del ensayo de terapia genética, se ofreció como voluntario.

El ensayo se llevó a cabo en el Instituto de Terapia Genética Humana de la universidad, que estaba dirigido por James Wilson. Fue uno de los mejores centros de este tipo en el país. El gen correctivo se cargó en un adenovirus. Los 18 pacientes se dividieron en grupos que recibieron dosis cada vez mayores. Gelsinger obtuvo el más grande: un cultivo de 38 billones de partículas de virus. Recibió la dosis el 13 de septiembre de 1999. Para el 15 de septiembre, sus signos vitales estaban cayendo vertiginosamente. Con el consentimiento de su padre, le retiraron el soporte vital y murió el 17 de septiembre.

La muerte de Jesse Gelsinger fue la primera atribuida directamente a la terapia génica. Se envió una alerta al centenar de experimentadores que usaban vectores de adenovirus. En la prensa y en revistas científicas, el caso fue reportado como un desastre para el campo.

Los NIH investigaron y convocaron una reunión pública especial para los días 8, 9 y 10 de diciembre. El problema se hizo más claro. El protocolo para los ensayos, aprobado cuatro años antes por el RAC y la FDA, requería que el vector de adenovirus se inyectara por vía intravenosa. Posteriormente, la FDA había autorizado la inyección directa del vector en la arteria hepática, que era el método realmente utilizado. No obstante, la autopsia de Gelsinger descubrió que el vector estaba muy extendido en el bazo, los ganglios linfáticos y la médula ósea.

Mientras tanto, la FDA estaba realizando su propia investigación. Los investigadores los condenaron duramente. La selección de los participantes del ensayo había sido descuidada en el mejor de los casos: Wilson y sus colegas no pudieron presentar pruebas de que alguno de los voluntarios hubiera cumplido con los criterios para los ensayos. Los procedimientos de consentimiento informado habían sido extremadamente inadecuados. Las reglas federales requieren que los beneficios y riesgos se expliquen de manera completa y clara; Paul Gelsinger, el padre de Jesse, le dijo al New York Times que la familia había pensado que el tratamiento podría ayudar a Jesse, aunque el ensayo había sido diseñado solo para probar la seguridad de un tratamiento que se estaba desarrollando para bebés. Además, el formulario de consentimiento no mencionaba que los monos habían muerto después de un tratamiento similar, aunque más fuerte. En 1992 Wilson había fundado una empresa de investigación privada, Genovo, en la que tenía acciones. La empresa no había invertido dinero en este estudio en particular, pero contribuyó con una buena parte del presupuesto general del Instituto de Terapia Génica Humana.

El 21 de enero de 2000, la agencia ordenó una suspensión temporal de todos los ensayos de terapia génica en el instituto de Wilson. En 2005, Wilson llegó a un acuerdo con el Departamento de Justicia de EE. UU.: No debía dirigir ningún ensayo clínico regulado por la FDA durante cinco años.

La esperanza de curas basadas en la terapia génica, al parecer, había muerto con Jesse Gelsinger. Pero en febrero de 2000, Friedmann pronunció el discurso de apertura en una sesión del lunes por la mañana de una reunión anual de la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia, en Washington, DC. Repasó las dificultades fundamentales de la terapia génica, habló de los muchos cientos de protocolos aprobados pero que hasta ahora no son productivos. Recordó a su audiencia la impaciente acusación de Varmus en 1995 de que el campo había sido tremendamente sobrevendido. Luego, con un marcado cambio de tono, dijo: Estamos al borde de la eficacia terapéutica.

Dos líneas de trabajo le parecieron tener la sensación de estar en lo correcto. Un par de laboratorios estadounidenses estaban iniciando ensayos clínicos de terapia génica para la hemofilia. La coagulación sanguínea adecuada requiere una cascada de respuestas, controladas por una serie de proteínas. La hemofilia A, la forma más común de la enfermedad, es causada por un defecto en el gen de una de esas proteínas, el factor 8; La hemofilia B es causada por un defecto en el gen de otro factor 9. El estudio que Friedmann pensó que tenía ese sentido de la corrección provenía del trabajo con la hemofilia B de Katherine High, hematóloga del Hospital Infantil de Filadelfia. En Stanford, el terapeuta genético y virólogo Mark Kay también trabajaba con la hemofilia B. Kay y High habían combinado sus esfuerzos. Sus métodos funcionaron con modelos animales de la enfermedad. Estaban listos para comenzar las pruebas en humanos.

Pero los resultados más convincentes, dijo Friedmann, provenían de un grupo de pediatras en París. Su líder era un hombre llamado Alain Fischer, un médico que trabajaba con niños pequeños que tenían una forma de SCID. Al igual que las niñas a las que Anderson de los NIH había tratado por deficiencia de ADA, estas niñas no producían linfocitos T, los glóbulos blancos que combaten las infecciones. Pero su trastorno fue causado por un gen diferente. Los niños habían estado enfermos; no estaban prosperando. Luego, Fischer y sus colegas probaron la terapia genética. Según todas las apariencias, estos niños ahora están inmunológicamente reconstituidos por completo, dijo Friedmann. Todas sus propiedades inmunológicas parecen optimizadas. Continuó: Y lo que es tan impresionante es, en primer lugar, que vino de la nada. Vino del jardín izquierdo. Los expertos en trastornos del sistema inmunológico ciertamente deben haber conocido a Alain Fischer y su grupo, dijo Friedmann, pero la comunidad de terapia génica no estaba tan familiarizada con su trabajo. Y también se presenta en reuniones de una manera muy discreta, muy modesta, dijo Friedmann. Dicen sin rodeos que no hay nada nuevo en el método; han hecho solo una combinación de un modelo de enfermedad fortuitamente bueno [con] mucha retrovirología estándar que se ha desarrollado durante muchos años.

Fischer y una docena de colegas informaron sobre su método y su éxito con sus dos primeros pacientes en Science el 28 de abril de 2000. Continuaron con un informe en el New England Journal of Medicine del 18 de abril de 2002.

Mientras tanto, Mark Kay y Katherine High informaron que cuando inyectaron su vector en perros con hemofilia B, los perros tuvieron una respuesta terapéutica. Avigen, una empresa de biotecnología con sede en Alameda, CA, colaboró ​​con High y Kay para planificar pruebas clínicas de la seguridad del tratamiento en las personas.

En noviembre de 2002, los científicos franceses detuvieron sus ensayos. El número de pacientes era de hasta 10, pero ahora uno de esos pacientes que había ganado un sistema inmunológico completamente normal había contraído una enfermedad similar a la leucemia, una proliferación descontrolada de los mismos glóbulos blancos que se habían restaurado. .

Luego, la edición de Science del 4 de junio de 2004 informó que Avigen se había retirado de las pruebas del tratamiento de la hemofilia. Dos de siete pacientes habían desarrollado niveles ligeramente elevados de enzimas hepáticas.

El 28 de septiembre de 2005 fui a ver a Alain Fischer en el Hôpital Necker, un hospital infantil de París. Fue directo y claro. No soy un especialista en terapia génica, dijo de inmediato. Mi campo real es la inmunología y, dentro de la inmunología, las enfermedades genéticas del sistema inmunológico. Había estado trabajando con estas enfermedades durante 25 años. Soy medico Y aquí hay una unidad clínica donde se atiende a niños con enfermedades inmunológicas. Así que ahí es donde estoy comenzando. ¿Qué tipo de enfermedades? De todo tipo, dijo. Desde deficiencias en linfocitos T, linfocitos B, inmunidad innata, hay… Respiró. Todavía no lo sabemos exactamente. Existen al menos 140 enfermedades inmunológicas diferentes. Añadió: Todos son muy diferentes.

Fischer prosiguió: No vamos a convertirnos en especialistas en terapia génica, es decir, para intentar adaptar la terapia génica a diferentes enfermedades. Este no es nuestro objetivo. Somos especialistas en estas enfermedades inmunológicas y la terapia génica es una estrategia para tratar de tratar a estos pacientes. Se sintió atraído por la terapia génica a principios de la década de 1990, cuando se identificó un nuevo gen que, mutado, causa una forma de SCID. Había encontrado pacientes con la mutación. Entendimos muy rápidamente, en uno o dos años, la fisiopatología de la enfermedad, recordó Fischer. Y nos dimos cuenta en ese momento de que esta enfermedad podría ser la mejor candidata para probar la terapia génica. La necesidad de algún tipo de tratamiento eficaz era ciertamente urgente. Como todas las formas de SCID, dijo, sin tratamiento, esta mata durante el primer año de vida. El único tratamiento fueron los trasplantes de médula ósea; pero su tasa de éxito se desploma a menos que se puedan encontrar coincidencias casi idénticas del sistema inmunológico, y eso es posible solo alrededor del 20 por ciento de las veces.

Los tipos de células afectadas por la enfermedad también lo convirtieron en un buen candidato para el tratamiento con terapia génica, dijo Fischer. En primer lugar, cuando el gen en el que se produce la mutación funciona correctamente, codifica una proteína que es vital para que los precursores de los linfocitos T sobrevivan y proliferen. En segundo lugar, a diferencia de otros tipos de células del sistema inmunológico, los linfocitos T pueden sobrevivir durante décadas, a veces incluso durante toda la vida.

Estos dos hechos significaron que incluso si los investigadores pudieran alterar genéticamente solo unas pocas células precursoras, estas células podrían desarrollarse –o, como dicen los científicos, diferenciarse– en una gran cantidad de células T maduras que tienen un beneficio duradero para el paciente. Así que teníamos la esperanza, dijo Fischer, de que una tecnología muy deficiente podría funcionar, en ese contexto, con esa enfermedad.

Luego vino la monotonía. Hicimos vectores, vectores retrovirales, la mejor tecnología de la época, bla, bla, bla, recordó Fischer. Pero las pruebas salieron bien. En 1998, Fischer y sus colegas estaban listos para buscar la aprobación para comenzar los ensayos en humanos.

El primer ensayo comenzó el 13 de marzo de 1999. Y entre 1999 y 2002, habíamos tratado a 10 pacientes, dijo Fischer. Los investigadores tomaron la médula ósea que contiene las células precursoras de linfocitos de los pacientes. En cultivo celular, introdujeron el vector, un retrovirus desactivado con el gen corrector. Después de varios días, volvieron a inyectar las células a los pacientes. Y en nueve de cada diez, nos complació ver que funcionó, dijo.

Como habían esperado Fischer y su equipo, la cantidad de células precursoras tratadas capaces de generar células T fue muy baja. Sin embargo, dijo, era suficiente para producir una cantidad normal de células T. Después de unos meses, estos niños pudieron salir del hospital y empezar a vivir normalmente con sus padres. Y a excepción de aquellos que tuvieron la complicación que voy a describir en un momento, todavía hoy viven con normalidad.

Después de los primeros tres años, tres de los diez niños tratados desarrollaron una complicación grave, una proliferación descontrolada de linfocitos T. Yo lo llamaría una enfermedad similar a la leucemia, dijo Fischer. La leucemia infantil generalmente se puede curar con dosis masivas de quimioterapia, y así fue como Fischer y sus colegas trataron a los tres pacientes. Uno murió. Los otros dos niños de hoy están bien, al igual que los otros siete, dijo Fischer.

¿Cuánto costó todo esto? ¡Mucho! Fischer se rió de repente. Mucho; pero el tratamiento de un niño con tal enfermedad, sin terapia génica, también cuesta mucho. Sí, dijo, por paciente, el costo de la investigación es enorme. Pero el costo de la terapia en sí no es tan grande. Supongamos que se comercializa. Asumiría que el costo de la terapia en sí, con el costo del vector, el tratamiento celular ex vivo, no debería costar más que quizás entre $ 30,000 y $ 50,000, algo así. Por paciente. ¿Más o menos lo mismo que un trasplante de corazón? ¡Exactamente! él dijo. A medida que avanza hacia una especie de 'terapia de rutina', no es mucho más alta que muchas otras terapias.

¿Y esas complicaciones? Veremos cuándo tenemos suficiente seguimiento para estar seguros, dijo, y agregó que si las posibilidades de tal complicación se redujeran en un factor de 10, consideraría la relación riesgo-beneficio perfectamente aceptable. Fischer dijo que aún no sabe si sus métodos se pueden generalizar a otros tipos de defectos genéticos; no está haciendo ninguna afirmación generalizada. Su grupo se está moviendo primero a otras dos enfermedades de inmunodeficiencia, que involucran a otros genes. Por eso queremos ir paso a paso desde los más fáciles hasta los más complejos.

Desde el primer atisbo de posibilidad hasta el día de hoy, Theodore Friedmann ha escrito y hablado como el más ferviente defensor de la terapia génica. Ha visto a la medicina entrar en una nueva era, que ofrece enfoques nuevos y definitivos a la terapia que antes eran solo materia de sueños y fantasía científica. La suya también ha sido una voz de cautela, de razón. Ha tenido que advertir a sus colegas que deben abordar abiertamente las dificultades de su disciplina, sus limitaciones, sus fallas. Sin embargo, continúa maravillándose de las posibilidades sin precedentes que ofrece la transferencia de genes. Por primera vez, dice, y uno puede sentir su silencioso júbilo, la medicina puede hacer más que tratar los signos y síntomas. Puede llegar a las causas subyacentes. Puede curar. Va a ser difícil, dice. Sin embargo, la medicina siempre ha tenido que trabajar con tecnología y conocimientos imperfectos.

Horace Freeland Judson es autor de cinco libros, incluido El octavo día de la creación, una historia de la biología molecular que se publicó en 1979 y todavía se imprime.

esconder