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La plaga de la demencia
A medida que la población mundial de personas mayores crezca rápidamente en los próximos años, el Alzheimer y otras formas de demencia se convertirán en un desastre sanitario. 5 de octubre de 2012
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- Demencia: los autorretratos de William Utermohlen
Esta historia fue parte de nuestro número de noviembre de 2012
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Evelyn C. Granieri es la más rara de las doctoras del siglo XXI: todavía hace visitas a domicilio. En una cálida mañana de jueves a fines de agosto, el geriatra con sede en Nueva York, vestido con un traje blanco a medida y tacones altos, tocó el timbre de un edificio de apartamentos de ladrillo rojo de siete pisos en la sección Riverdale del Bronx y estaba zumbó.
¡Te ves preciosa! exclamó la doctora cuando saludó a su paciente, una mujer de 99 años de cabello blanco y sonrisa irónica, en el comedor de su departamento. En una conversación de una hora, la Sra. K (como la llamaremos) recordó, con detalles conmovedores y a veces traviesos, que creció en Polonia, donde los soldados a caballo se llevaron a su hermano; viniendo a Estados Unidos en un barco y trabajando en la tienda de comestibles de sus padres en Queens; y tratar con colegas masculinos en el negocio inmobiliario cuando se pusieron frescos. Pero cuando Granieri preguntó cuántos años tenía la Sra. K cuando se casó, ella pareció desconcertada.
No lo recuerdo, dijo después de una pausa. Una nube pasó por su rostro. Estaba casado? ¿A quien? Una fotografía enmarcada en una mesa cercana conmemoraba su 50 aniversario de bodas.
Enérgica y divertida, con su personalidad intacta incluso cuando su memoria se deteriora, la Sra. K es una de los más de cinco millones de estadounidenses con demencia. Lejos de los brillantes centros de investigación donde los científicos analizan los sutiles cambios bioquímicos asociados con la enfermedad de Alzheimer y otras formas de la afección, médicos como Granieri, jefe de la División de Medicina Geriátrica y Envejecimiento del Centro Médico de la Universidad de Columbia, se enfrentan a su devastadora realidad todos los días. Y, a menudo, hablan con familiares de pacientes. Mientras Granieri y dos internos exploraban la memoria de la Sra. K con una pequeña charla y medían su presión arterial, una sobrina llamó desde Manhattan para ver cómo estaba su tía.
Casi todos los pacientes con demencia tienen familiares preocupados apiñados en un segundo plano, y casi todas las historias sobre la demencia incluyen un momento en el que los seres queridos suplican al médico por algo, cualquier medicamento, cualquier intervención, cualquier cosa, para evitar un proceso implacable que despoja de la identidad. personalidad y, en última instancia, la capacidad básica de pensar. Desafortunadamente, Evelyn Granieri no es la persona adecuada para preguntar. En 2010 formó parte de un panel de expertos de alto nivel que evaluó todas las posibles intervenciones para la demencia, desde costosos medicamentos inhibidores de la colinesterasa hasta ejercicios cognitivos como crucigramas, para los Institutos Nacionales de Salud; no encontró evidencia de que alguna de las intervenciones pudiera prevenir el ataque de la enfermedad de Alzheimer. Ella puede, con inmensa compasión, pero igualmente inmensa convicción, explicar la realidad del presente y del futuro inmediato: Realmente no hay nada. La demencia es una enfermedad crónica, progresiva y terminal, dice. No mejoras nunca.
Estas conversaciones siempre han sido difíciles tanto para los médicos como para las familias, pero quizás nunca más que en el último año, cuando los informes públicos sobre la investigación de la demencia oscilaron entre el optimismo y la tristeza. En el otoño de 2011, los analistas financieros proyectaban vertiginosamente un mercado global de Alzheimer de $ 14 mil millones al año para 2020 y promocionaban una nueva generación de medicamentos conocidos como anticuerpos monoclonales que se encontraban en ensayos avanzados en humanos. Un año después, las perspectivas de los medicamentos ya no parecían tan positivas. En agosto pasado, los gigantes farmacéuticos Pfizer y Johnson & Johnson suspendieron los ensayos clínicos avanzados de uno de los monoclonales porque no mostró ningún efecto en pacientes con Alzheimer leve a moderado. Unas semanas más tarde, otro fabricante farmacéutico líder, Eli Lilly, anunció resultados no concluyentes para un fármaco monoclonal que también estaba probando contra los depósitos de proteínas llamados placas amiloides que se encuentran característicamente en el cerebro de los pacientes con Alzheimer. Los resultados desalentadores llevaron a algunos críticos a comenzar a escribir epitafios para la hipótesis predominante sobre la enfermedad: que estos depósitos de amiloide están causando el deterioro cognitivo.
El campo se encuentra en un lugar precario en este momento, dice Barry D. Greenberg, director de estrategia de Toronto Dementia Research Alliance, porque se han invertido decenas de miles de millones de dólares en el desarrollo de nuevos tratamientos y nada, ni una sola enfermedad. agente modificador — ha sido identificado. Granieri a menudo acude a sus visitas domiciliarias desde su oficina en el segundo piso del Hospital Allen, literalmente el último edificio de Manhattan, en el extremo norte de Broadway. Eso puede sonar como un puesto de avanzada fuera del camino en la batalla de la medicina contra la demencia, pero en realidad se encuentra en el punto cero de la inminente catástrofe médica y social. El área de influencia del hospital incluye la parte superior de Manhattan y partes del Bronx, una de las tres concentraciones más densas de instalaciones de hogares de ancianos en todo Estados Unidos, según Granieri. Aquí nos sentamos, justo en un epicentro, dice ella.
El epicentro es un lugar polémico en estos días. Los médicos de primera línea como Granieri están cada vez más frustrados por la estrechez de la investigación sobre la demencia. En los pacientes que tratan todos los días, ven una enfermedad que es complicada e insidiosa, a menudo con múltiples causas y distinciones diagnósticas turbias. En contraste, ven una empresa de investigación centrada en varias hipótesis favoritas, y ven una industria farmacéutica que se ha beneficiado generosamente de los tratamientos costosos y marginalmente efectivos buscados por familias desesperadas.
Mientras tanto, los investigadores académicos y farmacéuticos continúan invirtiendo dinero en el problema de la demencia, pero finalmente, insisten, con un mejor objetivo y estrategias de tratamiento mucho más astutas. Han comenzado a reunir una lista de marcadores de diagnóstico que creen que pueden indicar de manera confiable los primeros signos de la enfermedad de Alzheimer 10 o 15 años antes de que aparezcan los síntomas, y se están preparando para probar nuevos medicamentos que se pueden administrar a pacientes sanos, en un intento para bloquear la acumulación de amiloide mucho antes de la aparición de la demencia. De hecho, para escuchar a los investigadores decirlo, los fracasos de los ensayos clínicos altamente publicitados de este verano ya son historia antigua. Finalmente están haciendo el tipo correcto de ciencia y esperan obtener el tipo correcto de respuestas, cuyos primeros destellos pueden aparecer en los próximos años.
Como saben Granieri y otros médicos que tratan a pacientes con demencia, lo que está en juego difícilmente podría ser mayor.
Cuando supo en 1995 que tenía la enfermedad de Alzheimer, William Utermohlen, un artista estadounidense que vivía en Londres, inmediatamente comenzó a trabajar en una ambiciosa serie de autorretratos. El trabajo resultante sirve como un registro artístico, médico y personal único de la lucha de un hombre contra la demencia.
(Vea la serie de autorretratos con más detalle aquí).
Conexiones enredadas
En octubre de 1986, un año después de que su abuela Sadie muriera de demencia en un asilo de ancianos de la ciudad de Nueva York, Barry Greenberg clonó un gen que pensó que sería clave en la batalla contra la enfermedad de Alzheimer. Desde que el médico alemán Alois Alzheimer describió por primera vez las características patológicas de su enfermedad homónima en 1906, los científicos se han centrado en dos características fisiológicas prominentes que enredan el cerebro de los pacientes con demencia: placas de la proteína gomosa beta amiloide, que se acumula fuera de las células cerebrales, y ovillos peludos de proteínas dentro de las neuronas (ahora se sabe que estos ovillos son versiones deformadas de una proteína normal llamada tau). Greenberg, que entonces trabajaba en una startup de la costa oeste llamada California Biotechnology, había encontrado el gen de la proteína precursora amiloide, que le dice al cuerpo cómo producir la proteína que termina como placas amiloides. Con entusiasmo, llamó a su padre para darle la buena noticia, y su padre respondió: Eso es maravilloso, hijo. Ahora, ¿qué queda por hacer?
Un cuarto de siglo después, después de paradas en cinco compañías farmacéuticas e innumerables giros y vueltas en la saga de la investigación, Greenberg puede contar la anécdota con una risita, pero la historia más grande no es motivo de risa. Ha visto este desastre médico emergente como científico de referencia, como experto en la industria farmacéutica y ahora como coordinador de investigación clínica y desarrollo de fármacos para una alianza de hospitales canadienses y clínicas de memoria asociadas con la Universidad de Toronto, que prestan servicios a unos 7.000 pacientes con demencia al año. En una charla reciente a una audiencia laica en la Isla del Príncipe Eduardo, habló sobre la enfermedad de su abuela y luego dejó caer el martillo. El alcance del inminente desastre de la atención médica, dijo, es incomparable con cualquier cosa que se haya enfrentado durante toda la historia de la humanidad.
El último análisis demográfico mundial, de un informe de la Organización Mundial de la Salud emitido a principios de este año, describe las dimensiones de esa catástrofe en cámara lenta en rápidos trazos. Se estima que 36 millones de personas en todo el mundo padecen actualmente demencia; Los expertos predicen que el número se duplicará, a aproximadamente 70 millones, para 2030 y se triplicará para 2050. (China, India y América Latina en particular enfrentan crisis médico-económicas de enormes proporciones). Dado que la prevalencia de la enfermedad se duplica con cada cinco años de edad. incremento después de los 65 años, las proyecciones para 2050 ponen a la población mundial total en riesgo de demencia (personas de 65 años o más) en dos mil millones. El cálculo es tan sombrío como simple: a medida que más personas viven más tiempo, más se deslizan hacia la demencia. El cuidado de esos pacientes cuesta actualmente $ 100 mil millones al año en los Estados Unidos, con un costo proyectado durante los próximos 40 años de $ 20 billones; Para 2050, se prevé que el costo para la sociedad estadounidense sea de 1 billón de dólares al año.
Una perspectiva aún más aleccionadora sobre el problema proviene de un pequeño estudio piloto inédito que Granieri y sus colegas en Columbia llevaron a cabo recientemente. Hicieron una evaluación cognitiva estándar de cada persona de 70 años o más que ingresó en el Hospital Allen por cualquier motivo: problemas cardíacos, dolor, diabetes, dificultades respiratorias. Los resultados los dejaron atónitos. En este hospital, de los pacientes de 70 años o más, el 90 por ciento tiene algún tipo de deterioro cognitivo, que es mucho más alto de lo que anticipamos, dice.
La demencia no solo está muy extendida, sino que la compleja superposición de síntomas y posibles causas hace que abordar el problema sea más amplio y complicado que solo tratar el Alzheimer. La realidad emergente, que se ha vuelto cada vez más evidente con mejores imágenes cerebrales, es que la mayoría de los casos entre los ancianos son las llamadas demencias mixtas; el deterioro cognitivo se debe a una combinación de problemas vasculares, como mini accidentes cerebrovasculares en partes discretas del cerebro, y el patrón más clásico de placas amiloides de Alzheimer. Estudios internacionales a gran escala en los últimos tres años han demostrado, de acuerdo con un resumen científico reciente, que las demencias causadas por lesiones de los vasos sanguíneos en el cerebro, incluida la demencia vascular y la demencia mixta, juntas comprenden las formas más comunes de demencia en la autopsia en estudios basados en la comunidad.
Sharon Brangman, una médica que terminó un período como presidenta de la junta de la Sociedad Estadounidense de Geriatría a principios de este año, acoge con especial satisfacción el mensaje de que el Alzheimer en particular, y la demencia en general, es mucho más complejo que la investigación enfocada de los últimos 20 años. podría sugerir. Cuando ha perdido algo y ha buscado en todos los lugares obvios y aún no lo ha encontrado, debe comenzar a buscar en otros lugares, dice ella. No todas las personas con Alzheimer tienen la misma presentación clínica y la demencia es más que la enfermedad de Alzheimer. Tenemos una amplia categoría de enfermedades a la que las personas pueden ingresar desde múltiples vías. Pero ahora estamos atacando la demencia desde un solo punto de entrada estrecho. Va a ser más complicado que eso. En este momento, tenemos un enfoque único para la demencia.
Para encontrar medicamentos más efectivos, los científicos deben comprender exactamente cómo se desarrolla cada tipo de demencia y cómo atacar ese proceso patológico específico. Gran parte de la investigación se ha centrado hasta ahora en la enfermedad de Alzheimer. Y, sin embargo, la biología básica de incluso esa forma de demencia mejor estudiada sigue siendo confusa. ¿Son las placas amiloides el factor patológico clave, como sugiere una gran cantidad de investigaciones, o son los matorrales de proteínas aberrantes conocidas como ovillos tau, que aparecen en los pacientes con demencia después de que lo hacen las placas? Si el amiloide conduce a enredos de tau, ¿cómo se relacionan? O, como sugiere una hipótesis alternativa, ¿la demencia está conectada de alguna manera con un procesamiento deficiente del azúcar en sangre? (Esta posibilidad fue respaldada por la reciente decisión de los NIH de apoyar un ensayo clínico de la Universidad de Washington de un aerosol de insulina nasal). ¿O la causa real de la enfermedad de Alzheimer tiene algo que ver con un desequilibrio de los iones metálicos en las células cerebrales, que es la ¿Qué idea hay detrás de los ensayos clínicos avanzados de una empresa de biotecnología australiana?
La persistencia de tantas hipótesis sugiere que aún no ha surgido ni evidencia clara ni consenso para una teoría de la enfermedad. Creo que hay que seguir analizando estas hipótesis, dice Granieri, pero son hipótesis, y [los investigadores] tienen que ser honestos al respecto.
Fuente: Alzheimer's Association: 2012 Alzheimer's Disease Facts and Figures y Organización Mundial de la Salud
Ratones dementes
Una tarde reciente, en un complejo de investigación recientemente renovado en el piso 12 del Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia, la investigadora de Alzheimer Karen Duff inspeccionó varios ratones ancianos sentados en jaulas en un estante de su laboratorio. Estos eran, en lenguaje de laboratorio, ratones tau. Habían sido modificados genéticamente para producir proteína tau humana anormal en una parte muy específica de sus cerebros, el mismo lugar pequeño donde las autopsias han demostrado que aparece por primera vez en cerebros humanos. Un ratón en particular se destacó por su pelaje marrón irregular y despeinado.
Este puede estar un poco loco, dijo Duff con total naturalidad. Está un poco menos arreglado y uno de los primeros signos [de demencia] es un pelaje más áspero. Si estos ratones imitaran el patrón de patología observado en humanos con demencia, agregó Duff, la proteína deformada se habría extendido a áreas del cerebro afectadas por la enfermedad de Alzheimer. La confirmación llegó unos días después, cuando los técnicos sacrificaron a los animales y mapearon trozos enredados de tau malformados que se habían extendido por sus cerebros. Son estos enredos, según Duff, los que finalmente matan las células que confieren memoria, percepción y cognición.
Los ratones en el estante del laboratorio de Duff y sus hermanos experimentales han introducido una nueva y sorprendente arruga en la patología del Alzheimer. Duff y sus colegas han realizado experimentos que muestran que las proteínas tau deformes inicialmente secuestradas en la parte del cerebro donde aparece típicamente el Alzheimer (la corteza entorrinal) de alguna manera pudieron extenderse a lo largo de los circuitos nerviosos y saltar a través de las sinapsis a otras partes del cerebro conocidas desde hace mucho tiempo. estar involucrado en la demencia, incluido el hipocampo. A medida que estas proteínas tau anormales se diseminan por el cerebro, usurparon y corrompieron las proteínas tau normales en las células afectadas, induciendo enredos letales y matando neuronas.
La buena noticia es que este mecanismo ofrece nuevas oportunidades de tratamiento: atacar la tau anormal mientras salta entre las células. El grupo Columbia ya está realizando pruebas en animales de un anticuerpo monoclonal diseñado para interceptar tau precisamente en este punto vulnerable de paso, y Duff dice que las compañías farmacéuticas han mostrado un interés considerable en el modelo.
Pero los nuevos hallazgos también son un claro recordatorio de cuánto deben aprender los investigadores sobre el Alzheimer en particular y la demencia en general. La literatura científica ahora describe al amiloide como necesario pero no suficiente para explicar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer; sin embargo, a pesar de una intensa investigación, no existe un acuerdo general sobre el mecanismo que vincula las dos características de señal de un cerebro que sufre la enfermedad. Los científicos aún no saben por qué las placas amiloides preceden a los ovillos de tau entre 10 y 20 años, y no saben cómo están conectadas las dos patologías. Sabemos que la proteína amiloide se acumula, pero hay mucho debate sobre si es el huevo o la gallina, si ese es el desencadenante o el resultado de la enfermedad, dice Brangman.
Incluso después de décadas de discusión sobre el papel del amiloide en la enfermedad de Alzheimer, los investigadores admiten que la hipótesis de que estas placas son clave para la enfermedad no se ha probado adecuadamente. No hemos probado a los pacientes adecuados en el momento adecuado con los agentes adecuados, dice Greenberg. La realidad es que aún no lo hemos hecho. Pero el campo sabe qué hacer y lo está haciendo ahora.
De hecho, varios ensayos clínicos ambiciosos (Greenberg los considera los ensayos más importantes en la historia del descubrimiento de fármacos para el Alzheimer) están a punto de iniciarse en los próximos meses, y los resultados darán forma a la investigación sobre la demencia en los próximos años. Si estos llamados ensayos de prevención tienen éxito, mantendrán la esperanza de que se pueda alterar el curso generalmente inevitable de la demencia. Sin embargo, si no logran modificar el curso de la enfermedad, las implicaciones serán lo que investigadores como Greenberg y Duff llaman devastadoras y horrendas.
Prueba verdadera
Dada la magnitud y la urgencia del problema, no es de extrañar que cuando Kathleen Sebelius, la secretaria de salud y servicios humanos de EE. UU., Anunció una nueva financiación de los NIH en febrero pasado, dijo a los periodistas: No podemos esperar para actuar. Y, sin embargo, para muchos expertos está claro que probablemente esperaremos un fármaco eficaz contra el Alzheimer, tal vez hasta 10 o 15 años.
El desafío de encontrar un tratamiento que altere el curso de la demencia es abrumador precisamente porque el proceso de degradación neuronal avanza de manera invisible durante tantos años y comienza muy temprano. ¿Qué tan temprano? En julio pasado, Dominantly Inherited Alzheimer's Network, una red de centros académicos líderes con sede en la Universidad de Washington en St. Louis, publicó hallazgos sorprendentes de que cambios detectables en la química amiloide en pacientes con una forma genética de Alzheimer pueden aparecer en el líquido cefalorraquídeo de una persona. hasta 25 años antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. Para cuando los pacientes con Alzheimer llegan al consultorio del neurólogo con signos de demencia leve o moderada, ya es demasiado tarde.
Si la hipótesis del amiloide para la enfermedad de Alzheimer es correcta, los investigadores deben encontrar y tratar a los pacientes una década o más antes de que aparezcan los primeros signos de deterioro cognitivo. Necesitan un fármaco que atraviese la barrera hematoencefálica para interrumpir la acumulación de amiloide. Y necesitan herramientas de diagnóstico, el equivalente cognitivo y neuronal de una prueba de glucosa para diabéticos, para medir los cambios en el amiloide y otros biomarcadores para determinar si las terapias están funcionando. (Estos mismos marcadores de diagnóstico también podrían usarse para identificar a los pacientes en riesgo de Alzheimer que se beneficiarían del tratamiento preventivo). Aunque se ha avanzado en la búsqueda de estos marcadores, su confiabilidad aún es incierta. La Administración de Alimentos y Medicamentos podría acelerar la aprobación de medicamentos sobre la base de mejoras en ellos, dice Sam Gandy, director del Centro Mount Sinai para la Salud Cognitiva en Nueva York. Pero todos seguirán conteniendo la respiración hasta que los pacientes superen la edad en la que se espera que corran el riesgo de volverse dementes.
El grupo de investigadores de la Universidad de Washington ha reunido un conjunto de herramientas prometedor para ayudarlos a detectar el progreso de la enfermedad: imágenes cerebrales de depósitos de amiloide, análisis del líquido cefalorraquídeo y pruebas cognitivas. Pero, ¿quiénes deberían ser los sujetos de prueba? Resulta que existen varias formas genéticas raras de la enfermedad de Alzheimer, y estas han sido el foco de investigación de la red desde hace mucho tiempo. Las personas que heredan mutaciones dominantes muy específicas están predestinadas a desarrollar la enfermedad de Alzheimer a una edad relativamente temprana, y los investigadores pueden calcular cuándo es probable que aparezcan los primeros síntomas de la enfermedad. La red se encuentra ahora en las etapas finales de selección de tres agentes terapéuticos distintos que se dirigen al amiloide, con planes para probarlos en pacientes con formas genéticas de la enfermedad de Alzheimer.
Randall Bateman, médico e investigador de la Universidad de Washington, dice que el objetivo del estudio es encontrar un fármaco que reduzca la acumulación de amiloide en el cerebro, al igual que los médicos usan estatinas para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y ataque cardíaco al reducir los niveles de colesterol. . Bateman dice que su grupo de investigación espera lanzar pruebas en humanos utilizando biomarcadores a principios de 2013; él y sus colegas esperan ver evidencia de efectos sobre estos marcadores después de dos o tres años de tratamiento en lugar de esperar 10 o 15 años, cuando se espera que aparezcan los síntomas de la demencia.
El otro ensayo seguido de cerca será lanzado, con la bendición y el financiamiento de los NIH, por el Instituto Banner Alzheimer en Phoenix y Genentech. La mayoría de los pacientes de este ensayo también tienen una forma genética de la enfermedad. Los miembros de una familia extensa de unas 5.000 personas que viven en la región de Antioquia de Colombia están en riesgo de una mutación muy rara; aquellos que son portadores desarrollan invariablemente una versión de inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer. La idea es tratar a unos 300 miembros de este grupo con un fármaco experimental para atacar las placas amiloides aproximadamente 15 años antes de que se anticiparan los síntomas.
El fármaco, autorizado por Genentech, es un anticuerpo monoclonal que ataca al amiloide llamado crenezumab. Los médicos creen que se puede inyectar con seguridad en una dosis más alta que otros fármacos monoclonales. Creemos que la dosis más alta se traducirá en una mayor eficacia, dice Carole Ho, directora médica del grupo para el desarrollo clínico temprano en Genentech.
Al administrar estos medicamentos antes, a una población genéticamente susceptible a la enfermedad, los investigadores de Alzheimer creen que finalmente están dando el tipo correcto de terapia a los pacientes correctos en el momento correcto. Y teniendo en cuenta lo que está en juego, los dos ensayos de prevención han provocado una gran expectativa. Esta será la primera prueba verdadera de la hipótesis amiloide, dice Barry Greenberg. La estrategia es sólida. Así que dejemos que sucedan los datos.
Sin embargo, si los ensayos de prevención tienen éxito, no hay garantía de que esta versión de intervención temprana ayude en la mayoría de los casos de demencia. Los médicos advierten que estas formas raras de la enfermedad, de aparición temprana y basadas en mutaciones, representan como máximo el 10 por ciento de todos los casos de Alzheimer. Como dice Evelyn Granieri, puede que ni siquiera sea la enfermedad de Alzheimer que padece la mayoría de las personas. Las formas genéticas de la enfermedad son similares en patología a las formas que la mayoría de las personas adquieren, dice Ho. Aún así, incluso los resultados positivos obtenidos de los primeros análisis provisionales de estos ensayos llegarían demasiado tarde para los millones de personas que ya han comenzado el lento descenso hacia el deterioro cognitivo. La realidad, dice Granieri, es que la mayoría de las personas que están presentes y son sensibles ahora no estarán presentes para la cura. Razón de más, según Greenberg, para adoptar un pensamiento fundamentalmente diferente en la investigación de la demencia. El sistema de atención médica estará en bancarrota para el 2050 si no encontramos una manera de retrasar o tratar la enfermedad de Alzheimer, dice, y cree que eso no sucederá sin una importante iniciativa internacional público-privada. El mercado competitivo, dice, no fue concebido para superar problemas de esta magnitud.
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