La píldora amarga de la medicina personalizada

Si no fuera por la gran variabilidad entre los individuos, observó el médico del siglo XIX William Osler, la medicina bien podría ser una ciencia y no un arte. Siempre habrá lugar para el arte en la medicina, pero la llegada del diagnóstico y el tratamiento basados ​​en el conocimiento molecular de las enfermedades está desplazando la ecuación decididamente hacia la ciencia. Casi desde el momento en que el Proyecto Genoma Humano completó su secuencia preliminar en 2000, el conocimiento genético íntimo que confería ha estado acompañado de promesas de una forma de medicina poderosa y personalizada. Los visionarios hablan de personas que llevan sus secuencias genéticas completas en CD personalizados, de una medicina ingeniosamente adaptada a las anatomías individuales y de pruebas de diagnóstico que predicen quién es probable que responda a un medicamento en particular, quién reaccione mal y quién no se beneficie. en absoluto.

Armados con detalles de la variación individual, los biólogos podrían analizar a los pacientes en subgrupos y predecir cuál es probable que tenga una forma agresiva o indolente de una enfermedad y cuál respondería a un fármaco en lugar de otro. Allen D. Roses de GlaxoSmithKline y la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke han predicho que este enfoque, llamado farmacogenética, cambiará la práctica y la economía de la medicina, y los medios populares han recogido y amplificado ese mensaje. En 2001 BusinessWeek aclamó la medicina personalizada como una idea que ha capturado la imaginación de los futuristas de la biotecnología, y Newsweek sugirió que si la farmacogenética funciona, los días de la terapia única para todos podrían seguir el camino del sangrado por sanguijuelas.

Esta historia fue parte de nuestro número de febrero de 2003

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Pero debajo de esas predicciones extravagantemente optimistas y algo ilusorias se encuentran importantes cuestiones científicas, económicas y sociales, comenzando por una de viabilidad. David Altshuler, director del programa de genética médica y de poblaciones del Instituto Whitehead del MIT y endocrinólogo del Hospital General de Massachusetts, señala que la medicina personalizada sigue siendo un modelo, una hipótesis de la forma en que evolucionará la atención médica. El genoma potenciará todo tipo de cosas, pero no sucederá hasta dentro de 20 años, dice. En el camino, es probable que la medicina personalizada plantee una serie de cuestiones espinosas: la principal de ellas es la paradoja de que cuanto más personalizada es la medicina, menos interesante es el negocio. Como han señalado numerosos observadores, las grandes empresas farmacéuticas se han vuelto adictas a los fármacos de gran éxito. Dirigirse a un subgrupo más pequeño de una población de pacientes, por definición, se centra en un mercado más pequeño.

En teoría, una ventaja económica de la medicina personalizada es que los ensayos clínicos pueden realizarse de manera más eficiente y con mayores posibilidades de éxito cuando los investigadores pueden seleccionar pacientes de manera tan específica para las pruebas. Pero, ¿qué tan pequeño tiene que reducirse el pastel de pacientes potenciales antes de que deje de ser económicamente viable? Además, la medicina personalizada no deja de tener implicaciones sociales. Una tecnología que identifica quién se beneficiará de un nuevo tratamiento identifica automáticamente quién no beneficiarse también.

Investigadores, capitalistas de riesgo y economistas han estado mordisqueando estas preguntas y se preguntan cómo evolucionará realmente el campo de la medicina personalizada. A pesar de la ciencia convincente, algunos inversores encuentran que la economía todavía deja mucho que desear, al menos a corto plazo. Un capitalista de riesgo que solicitó notas de anonimato: La visión de la medicina personalizada es que irás al consultorio de tu médico, te pincharán el dedo, le darán una gota de sangre y lo pondrán en una máquina, allí mismo, en la oficina. que le dirá qué fármaco funcionará para usted. Pero no hemos visto muchas empresas que tengan un modelo de negocio viable en esta área.

La vista desde el laboratorio es diferente. Los tratamientos que utilizamos actualmente para tratar a la mayoría de los pacientes son sumamente ineficaces. En la diabetes tipo 2, muchas personas no responden, dice Altshuler. Si fuera cierto que pudieras identificar entre el cinco y el 10 por ciento del mercado, identificarlos y tratarlos de manera controlada y perfeccionada, creo que sería algo maravilloso, y creo que también podrías ganar dinero con eso.

Camino lleno de baches

Dadas las incertidumbres, aquellos que comienzan el camino de la medicina personalizada bien podrían aprender de Genentech, el pionero de la biotecnología del sur de San Francisco, CA, y su experiencia en la creación de un medicamento contra el cáncer llamado Herceptin. Pocas personas hicieron la conexión en ese momento, pero el desarrollo de Herceptin, desde el descubrimiento de un marcador de superficie en las células de cáncer de mama en 1982 hasta la aprobación por parte de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. De un fármaco dirigido a ese marcador en septiembre de 1998, es un estudio útil de la riesgos financieros, problemas clínicos, ramificaciones sociales y ricas recompensas de la medicina personalizada.

La característica definitoria de cada forma de medicina personalizada es su biomarcador, una especie de huella biológica que distingue a un subconjunto de la población de pacientes. Herceptin se basa en una proteína marcadora que se encuentra en la superficie de las células malignas. Llamada neu cuando fue descubierta por primera vez por el grupo de Robert Weinberg en el MIT en 1982 y más conocida como Her-2 luego de su aislamiento independiente en 1985 por el científico de Genentech Axel Ullrich, la molécula escucha señales que le dicen a una célula que crezca y se multiplique. Un gran número de estas moléculas receptoras resultan estar presentes en ciertos cánceres de mama agresivos porque el gen del receptor está sobreexpresado.

Ya en 1987 quedó claro que sólo entre el 25 y el 30 por ciento de las mujeres con cáncer de mama sobreexpresaban el gen Her-2 y podrían beneficiarse de un fármaco que bloqueara la señal de crecimiento. Pero en 1990, los científicos de Genentech habían desarrollado un fármaco que bloquearía la proteína Her-2 y, en teoría, bloquearía las señales de crecimiento de una célula cancerosa. En ese entonces, en realidad no pensábamos en términos de medicina individualizada, dice Debu Tripathy, oncóloga del Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern que participó en las primeras pruebas del fármaco en la Universidad de California en San Francisco.

Grupos escindidos

El caso Herceptin ofrece múltiples lecciones de medicina personalizada. Pero quizás la más crítica de esas lecciones se refiere a lo que podría llamarse la sociología del diagnóstico. A pesar de todo su poder para ayudar a los médicos a enfocar el tratamiento, la precisión de la genética molecular puede generar fácilmente un residuo de frustración médica. ¿Qué le dice a alguien que no califica para el medicamento? pregunta Platner de la Coalición Nacional contra el Cáncer de Mama. En ese sentido, los desarrolladores de la medicina personalizada pueden despojar inadvertidamente a subgrupos de pacientes. Y a medida que aumenta su poder de fraccionamiento, la medicina personalizada podría tener el efecto involuntario de crear muchas franjas de grupos demasiado pequeños para justificar la economía de un mayor desarrollo de fármacos. Un defensor de pacientes dice: La desventaja es: ¿qué pasa con algo que es muy eficaz, pero solo para el uno por ciento de la población de pacientes? ¿Eso se va a desarrollar?

Los científicos del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano son sumamente conscientes de la posibilidad de que surjan tales problemas. El papel del gobierno es trabajar en los fragmentos de las poblaciones de pacientes que la industria farmacéutica no va a captar, dice un investigador del gobierno que ha estado participando en el desarrollo del plan quinquenal del instituto. Esas discusiones aún son tempranas, pero eso ya es una preocupación y es un problema real.

Otro tema colateral de la medicina personalizada es la precisión de las pruebas de diagnóstico. Una vez más, el ejemplo de Herceptin ofrece una lección de advertencia. La primera prueba que se desarrolló para medir el estado Her-2 de una mujer generalmente identifica incorrectamente del 10 al 20 por ciento de los pacientes, dice Tripathy. En otras palabras, el diagnóstico no fue definitivo y tanto los falsos positivos como los falsos negativos causaron mucha frustración entre las pacientes con cáncer de mama. En agosto pasado, la FDA aprobó el uso de una prueba genética mejorada para determinar qué pacientes califican para Herceptin. La nueva prueba probablemente sea un poco más precisa, dice Tripathy. Pero en esa tierra de nadie entre las estadísticas y las emociones humanas, la vida de muchos pacientes puede verse convulsionada por diagnósticos inexactos. Puedo prever que eso sucederá con muchos medicamentos, donde el diagnóstico no da una respuesta simple de sí o no, dice Platner.

Promesa y peligro

La historia de Herceptin ofrece un epílogo alentador sobre el desarrollo de medicamentos para el mercado pequeño. Las ventas anuales de la droga comenzaron modestamente en $ 188 millones en 1999. Pero las ventas han aumentado constantemente a alrededor de $ 346 millones en 2001, y Genentech ha comercializado hábilmente la droga y ampliado sus posibles usos. Originalmente aprobado para pacientes con el marcador Her-2 que habían desarrollado cáncer de mama metastásico y no habían respondido a todas las demás formas de quimioterapia, Herceptin se está probando como terapia complementaria después de una cirugía para el cáncer de mama y en casos de cáncer de ovario y pulmón en los que Her-2 está sobreexpresado.

Rituxan, un medicamento contra el cáncer desarrollado por IDEC Pharmaceuticals y comercializado por Genentech, ha seguido un patrón similar. La FDA aprobó el medicamento en 1997 para el linfoma no Hodgkin, un cáncer que afecta a ciertas células del sistema inmunológico con un marcador de superficie llamado CD-20. Ese marcador permite un ataque dirigido a las células malignas. El análisis genómico consiste en identificar patrones de expresión génica que se correlacionan con la progresión de la enfermedad; tal análisis afectará en última instancia las decisiones de tratamiento. De las ventas iniciales de 162,6 millones de dólares en 1998, su primer año completo en el mercado, Rituxan acumuló ventas de 818,7 millones de dólares en 2001 y estaba en camino de convertirse en un fármaco de mil millones de dólares con un uso ampliado a finales de 2002. Las células dirigido al linfoma no Hodgkin puede desempeñar un papel en otras enfermedades, como la leucemia linfocítica crónica y la artritis reumatoide, por lo que el mercado puede extenderse aún más.

Por lo tanto, los medicamentos pioneros de la medicina personalizada transmiten mensajes de precaución y promesa: precaución sobre el efecto que los biomarcadores específicos pueden tener en una población de pacientes, así como la forma en que la reacción de esos pacientes puede, a su vez, influir en las pruebas de los candidatos a fármacos y en la opinión del público. percepción de una empresa. Prometen que una población de pacientes puede ser identificada y tratada con un fármaco dirigido que ofrezca mayor eficacia, así como que los que no responden pueden salvarse de los estragos de los tratamientos tóxicos e ineficaces. Y prometa, también, que incluso un fármaco dirigido a biomarcadores específicos puede tener perspectivas económicas brillantes. El truco será sacar provecho de la promesa sin dejar atrás a demasiados pacientes privados de sus derechos.

Tan accidentado e irregular como fue el viaje de Herceptin al mercado, sirve de inspiración para los practicantes de la medicina personalizada de los últimos días. Estoy seguro de que Genentech estaba teniendo que luchar con la decisión de 'Si solo responde del 20 al 25 por ciento de la población, ¿cómo vamos a competir?', Dice Millennium's Ginsburg. Pero alguien tenía que ser el primero, y creo que es genial que lo hayan hecho.

A pesar de los desafíos económicos y los problemas sociales asociados con la medicina personalizada, su papel en el futuro de la atención médica parece casi asegurado. Stephen Laderman, gerente del departamento de diagnóstico molecular del Laboratorio de Tecnologías de Ciencias de la Vida de Agilent Labs, en Palo Alto, CA, no solo sucederá la medicina personalizada, sino que sucederá pronto, en parte porque cada vez hay más pacientes aprender a exigir cualquier conocimiento que les permita tomar decisiones sobre el tratamiento de enfermedades. A medida que los pacientes aprendan más sobre sus opciones y los investigadores aprendan más sobre los detalles moleculares de las enfermedades de sus pacientes, la medicina personalizada aún puede ser una píldora amarga de tragar para muchos, pero valdrá la pena tomarla como antídoto para los estragos de la enfermedad. .

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