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La persistencia de la memoria
Li-Huei Tsai tenía cuatro años cuando vio por primera vez los horrores de la enfermedad de Alzheimer. Vivía con su abuela en una pequeña ciudad portuaria al norte de Taipei. A última hora de la mañana, estaban caminando hacia su casa cuando un rayo estalló en el cielo. Eso fue aterrador, pero lo que siguió fue mucho peor. Su abuela, de unos 50 años en ese momento, se desorientó. No tenía ni idea de dónde estaban ni cómo llegar a casa; Tsai era demasiado joven para conocer el camino ella misma. Estaban completamente perdidos. Fue una experiencia realmente aterradora, dice Tsai, profesora Picower de neurociencia en el Departamento de Ciencias Cognitivas y Cerebrales del MIT. Murió dos o tres años después.
Han pasado décadas, pero esa experiencia aún impulsa al científico de 49 años. En los últimos años, ha descubierto nuevos detalles sobre los efectos devastadores del Alzheimer en el cerebro y ha demostrado que es posible que los ratones recuperen recuerdos que parecían haberse perdido para siempre, un hallazgo que un contemporáneo aclamó como un cambio de juego. Al mismo tiempo, encabezó la investigación sobre el desarrollo cerebral anormal, trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia y otras enfermedades cerebrales. Sus resultados se han publicado en las principales revistas como Nature, Cell y Neuron.
Tiene una enorme profundidad de conocimiento y experiencia en neurociencia, aprendizaje y memoria, dice Leonard Guarente, profesor de biología de Novartis, quien ha colaborado con Tsai. Más allá de eso, sus colegas citan su habilidad para identificar las grandes y urgentes preguntas de la neurociencia, así como para atraer a jóvenes investigadores talentosos y gestionar sus proyectos simultáneamente. Al perseguir esas grandes preguntas, ha demostrado una notable persistencia, pero originalmente no se propuso luchar contra la enfermedad que dejó a su abuela parada en la calle, desorientada e indefensa. Esa búsqueda comenzó con el descubrimiento de una proteína misteriosa al comienzo de su carrera.
El laboratorio de Tsai en el cuarto piso del Edificio 46, que alberga el Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria, es un lugar ajetreado: supervisa la investigación de una mezcla diversa de más de 20 estudiantes graduados y postdoctorados. Durante una visita reciente, científicos con batas de laboratorio tomaban platos llenos de pastel de una sala de conferencias mientras Tsai entraba apresuradamente en su oficina llena de luz solar. Una hilera de botellas de champán vacías sobre su estantería, vestigios de las celebraciones posteriores a la publicación. Intenta cultivar un ambiente familiar en su laboratorio, ya sea que eso signifique organizar fiestas de cumpleaños o hacer estallar corchos de champán. Por supuesto, la gestión de todos esos proyectos de investigación la convierte en una vida agitada (está tan ocupada que a veces lleva a su hija de 11 años a conferencias para que puedan pasar más tiempo juntas). Se sabe que, camino al aeropuerto, se dio cuenta de que había olvidado su pasaporte; cuando se trata de esos detalles administrativos, confiesa riendo, soy un desastre.
Tsai siguió una trayectoria profesional tortuosa hasta su reluciente oficina de la esquina. Inicialmente estudió veterinaria y llegó a la Universidad de Wisconsin-Madison desde Taiwán en 1984 para obtener una maestría en el campo. Pero después de asistir a una serie de conferencias impartidas por el investigador del cáncer Howard Temin, ganador del Nobel, se sintió atraída por la investigación más básica. Me inspiró mucho su trabajo y me di cuenta de que me gustaba mucho el trabajo de laboratorio, recuerda. Tsai abandonó su sueño de la infancia de convertirse en veterinaria y, siguiendo el ejemplo de Temin, cambió su enfoque al cáncer. En 1990, obtuvo un doctorado en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas.
Al año siguiente, como postdoctorado en el laboratorio del especialista en cáncer Ed Harlow en el Centro de Cáncer del Hospital General de Massachusetts, se topó con una proteína extraña. A Tsai se le había encargado la identificación de enzimas conocidas como quinasas dependientes de ciclina, que típicamente juegan un papel en la división celular. Su tarea consistía en discernir su función analizando y rastreando las células cancerosas a medida que se multiplicaban en placas de Petri. Pero una de las moléculas, CDK5, no se comportaba como el resto: no parecía estar haciendo gran cosa. Me intrigó mucho esta quinasa en particular, simplemente porque no era del todo fácil trabajar con ella, recuerda. Fue muy peculiar.
La molécula no era relevante para su tarea, porque no desempeñaba ningún papel en la división celular, por lo que habría sido fácil olvidarla y seguir adelante. Pero no para Tsai. No quería simplemente rendirme y decir: 'Oh, esto, no importa', dice. Decidí darle una última oportunidad.
Dado que CDK5 estaba inactivo en las células cancerosas, Tsai cambió el medio. Ella reunió una variedad de muestras de tejidos y órganos, nuevamente verificando si CDK5 podría estar activo. En la mayoría, no hizo nada. Sin embargo, estaba activo en el cerebro. En realidad, fue la primera vez que miré seriamente el cerebro y comencé a descubrir todas estas cosas fascinantes sobre el cerebro, dice. Sus días como investigadora del cáncer estaban llegando a su fin. CDK5 la estaba llevando a una nueva vocación.
Mientras relata su descubrimiento de CDK5, Tsai se ríe y dice: Tuve mucha suerte. Pero el torrente de artículos que siguió a este hallazgo tuvo más que ver con pura determinación.
Primero, descubrió que la proteína no actúa sola. Para activarse, CDK5 necesita unirse a una proteína que ella llamó p35, que está activa solo en el cerebro. Para averiguar qué estaba tramando esta combinación, Tsai, que entonces estaba en el departamento de patología de la Facultad de Medicina de Harvard, utilizó ratones modificados genéticamente para que no pudieran expresar p35. Ella y sus colegas desactivaron el gen que producía p35, deteniendo también la actividad de CDK5. En estos ratones, dice, encontramos un defecto extremadamente intrigante en el desarrollo del cerebro. Los animales eran propensos a sufrir convulsiones y, en ciertas partes de sus cerebros, sus neuronas estaban dispuestas de forma diferente a las de los ratones sanos. Sin p35 y la actividad asociada de CDK5, sus cerebros simplemente no se desarrollaron correctamente.
Sin embargo, pronto se enteró de que CDK5 no era puramente benévolo. Mientras su grupo continuaba estudiándolo, notaron una versión extraña y truncada de ese compañero, p35. Esta molécula, denominada p25, seguía apareciendo en cerebros enfermos o dañados de ratones y en muestras de tejido de pacientes fallecidos con Alzheimer. Descubrimos que esta proteína en particular estaba más asociada con condiciones neurotóxicas, dice ella.
El p25 también impulsó la actividad de CDK5, por lo que Tsai desarrolló un grupo de ratones que sobreexpresaron la nueva molécula cuando se eliminó el antibiótico doxiciclina de su dieta. Esto le permitió aumentar la actividad de CDK5 en lugar de apagarlo. Y cuando lo hizo, los ratones desarrollaron efectos similares a los de la enfermedad de Alzheimer en solo unas pocas semanas. El aprendizaje y la cognición sufrieron, las neuronas murieron en cantidades masivas y las fibras beta-amiloides enredadas que se encuentran típicamente en el tejido de los pacientes fallecidos con Alzheimer también aparecieron en sus cerebros. Aunque Tsai ya había demostrado que CDK5 es fundamental para el correcto desarrollo y funcionamiento del cerebro, el experimento demostró que demasiada proteína puede ser seriamente perjudicial. Cuando se produce esta [p25], dice, lleva a CDK5 al lado oscuro. Lo hace tóxico para las células.
Habiendo arrojado luz sobre los mecanismos que impulsan el progreso de la enfermedad de Alzheimer, Tsai, que había llegado al MIT en 2006, quería descubrir cómo combatir o incluso revertir algunos de los síntomas. Ella y el postdoctorado Andre Fischer, ahora en el Instituto Europeo de Neurociencias en Göttingen, Alemania, conocían evidencia de otros estudios de que el ejercicio físico y el enriquecimiento ambiental, como la adición de compañeros y juguetes, aumentan la función cerebral en ratones. Así que decidieron probar qué pasaría si probaran esta técnica con sus ratones similares a la enfermedad de Alzheimer.
En un experimento, entrenaron a ratones para que encontraran y recordaran una plataforma sumergida en un charco turbio. Luego indujeron los efectos similares a los de la enfermedad de Alzheimer. Los ratones nadaban sin rumbo fijo, incapaces de localizar el lugar. Pero cuando los investigadores trasladaron a los ratones a un entorno más estimulante y luego los volvieron a colocar en la piscina, los roedores patearon directamente a la plataforma. Esos recuerdos supuestamente perdidos habían regresado.
Por qué esto funcionó era un misterio, pero Tsai pensó que el enriquecimiento ambiental podría haber afectado a los genes asociados con el aprendizaje y la memoria. También conocía un conjunto de enzimas llamadas histonas desacetilasas, o HDAC, que se creía que suprimían la actividad de algunos genes relacionados con la cognición. Con la esperanza de imitar los efectos del enriquecimiento ambiental, Tsai y Fischer repitieron el experimento de natación, esta vez inyectando a los ratones medicamentos llamados inhibidores de HDAC, que bloquearon estas enzimas. Informaron en un artículo de Nature de 2007 que los fármacos mejoraron el rendimiento cognitivo en ratones similares a la enfermedad de Alzheimer, lo que les permitió recordar la ubicación de la plataforma.
Los resultados implican que la restauración de recuerdos aparentemente perdidos también podría ser posible en las personas. Incluso en aquellos pacientes que parecen perder la memoria, no creemos que la memoria se borre realmente, dice. Tsai sospecha que la muerte neuronal masiva daña los circuitos del cerebro, el cableado que conecta diferentes regiones. En lugar de promover el crecimiento de las neuronas, dice, el nuevo entorno y los inhibidores de HDAC fortalecen las sinapsis y las dendritas, impulsando las conexiones entre las regiones. En otras palabras, reparan los circuitos.
Aunque todavía dirige proyectos sobre el desarrollo del cerebro, así como sobre la neurociencia de la esquizofrenia y otros trastornos, su trabajo continuo con los inhibidores de HDAC la ha entusiasmado especialmente, ya que apunta a una forma completamente nueva de combatir el Alzheimer. Ese documento de 2007 solo insinuaba las posibilidades. Ahora tenemos algunas observaciones muy interesantes de un HDAC en particular que es responsable de una regulación negativa del aprendizaje y la memoria, dice ella. Dirigirse a esa enzima, explica, podría volver a cablear los circuitos rotos y mejorar la cognición en los pacientes con Alzheimer.
Tenemos muchas esperanzas, dice. Es posible que tengamos algo en los próximos años que podría ser lo suficientemente seguro y beneficioso como para penetrar en los humanos. La investigación básica puede seguir siendo su primer amor, agrega. Pero si mi trabajo puede hacer algo por la comunidad o la sociedad, estaría muy feliz.