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La muerte del paciente no retrasará la investigación sobre células inmunitarias estándar para tratar el cáncer
El enfoque podría tratar a los pacientes en extrema necesidad más rápido a un precio más bajo, pero quedan dudas sobre la seguridad. 8 de septiembre de 2017
Imagen cortesía de Cellectis
Una terapia innovadora que utiliza células inmunitarias alteradas genéticamente para tratar un tipo de cáncer de la sangre infantil que suele ser mortal superó un hito importante en agosto cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. la aprobó. El tratamiento altamente personalizado, llamado terapia CAR-T, utiliza las propias células inmunitarias del paciente y tarda unas tres semanas en fabricarse, dos factores que contribuyen a su precio de 475 000 dólares.
Se están preparando terapias similares, pero el costo y el tiempo que lleva preparar cada dosis podrían poner estos tratamientos que salvan vidas fuera del alcance de los pacientes que los necesitan desesperadamente. Para abordar estos problemas, los laboratorios académicos y comerciales ya están trabajando en un enfoque más nuevo, uno que utiliza células inmunitarias de un donante sano en lugar del paciente. La idea es que estos tratamientos puedan fabricarse a granel y estar fácilmente disponibles cuando un paciente los necesite. Y una muestra de donante hipotéticamente podría hacer una docena, o incluso cientos, de dosis.
Es un concepto muy atractivo, dice Bruce Levine, profesor de terapia génica del cáncer en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, quien ayudó a desarrollar las células CAR-T. Claramente, hay pacientes necesitados de los que no podemos generar células adecuadas.
Apodadas células inmunitarias estándar, estas terapias tienen sus propios problemas. Esta semana, la FDA detuvo dos ensayos clínicos de una terapia estándar desarrollada por la firma francesa de biotecnología Cellectis después de la muerte de un paciente de 78 años. La compañía aún está investigando la muerte y el director general, André Choulika, dice que no está desanimado por el contratiempo. Pero la tragedia subraya que estas terapias aún no están listas para el horario de máxima audiencia, a pesar de sus beneficios potenciales sobre las terapias CAR-T personalizadas.
Las terapias CAR-T personalizadas, como la comercializada por Novartis que fue aprobada por la FDA, se fabrican utilizando las propias células T del paciente, un tipo de célula inmunitaria. Las células T del paciente se extraen y se modifican genéticamente para que contengan un nuevo gen que codifica una proteína, conocida como receptor de antígeno quimérico o CAR. Esta proteína le dice a las células T de un paciente que busquen y eliminen las células cancerosas que tienen un marcador específico en su superficie. Luego, las células modificadas se vuelven a infundir en el paciente (consulte 10 Tecnologías innovadoras 2016: Ingeniería inmunológica).
La terapia se basa en que el paciente ya tenga suficientes células inmunitarias con las que trabajar, pero ese no es el caso para todos los pacientes con cáncer. El tratamiento previo con quimioterapia puede agotar estas células. Es posible que las células de algunos pacientes no estén lo suficientemente sanas para el procedimiento, y los bebés tampoco tienen suficientes células inmunitarias en su cuerpo.
Incluso cuando los científicos pueden extraer suficientes células de los pacientes, el proceso de fabricación no siempre funciona. El tiempo de espera de semanas también significa que los pacientes con cánceres que progresan rápidamente pueden morir antes de que puedan recibir tratamiento. En dos de los ensayos clínicos de Novartis para su fármaco aprobado Kymriah, se inscribieron un total de 123 pacientes, pero 10 pacientes murieron antes de recibir la terapia, según los datos que presentó la compañía en una reunión de la FDA en julio. Para otros nueve pacientes, los científicos no pudieron fabricar la terapia.
Isaac Ciechanover, director ejecutivo y presidente de Atara Biotherapeutics, que está desarrollando terapias de células inmunitarias listas para usar para el cáncer, dice que tener células a mano es una ventaja para los pacientes muy enfermos. No sabes qué tipo de paciente va a cruzar la puerta, dice. Ser capaz de tener una amplitud de células disponibles para los pacientes en los días de necesidad es esencial.
Una célula T humana del sistema inmunitario de un donante sano.
Cellectis cree que puede tratar a estos pacientes con sus células T estándar o universales. Su proceso de fabricación es similar a las terapias CAR-T tradicionales, excepto que la compañía usa células de donantes y agrega un paso adicional cuando las células se modifican fuera del cuerpo. La compañía usa un método de edición de genes llamado TALEN para eliminar el receptor que las células T normalmente usan para detectar moléculas invasoras.
Choulika dice que esto es necesario porque no puedes simplemente inyectar las células de alguien a otra persona. Las células inmunitarias donadas pueden reconocer las células del cuerpo como extrañas y atacarlas. Normalmente, se supone que una célula T hace una encuesta dentro del cuerpo para detectar cualquier intrusión desde el exterior, dice. Al eliminar ese receptor de células T, es de esperar que las células del donante no lancen un ataque contra las células del receptor, lo que ha sido una gran preocupación con las terapias comerciales.
Este no fue el caso del paciente que murió en el estudio Cellectis, pero sí desarrolló otros efectos secundarios graves vistos anteriormente en los estudios CAR-T. El único otro paciente tratado con la terapia hasta el momento, una mujer de 58 años, experimentó efectos secundarios similares pero menos graves.
Es una tragedia que este paciente falleciera, pero en realidad es una indicación de que la terapia puede funcionar, dice Levine. Si no fuera así, no habría esta reacción.
La FDA suspendió los ensayos y Choulika dice que aún no está seguro de cuándo podrán reanudarse, pero dice que la compañía está investigando la causa de la muerte del paciente. Una posible explicación es que las células T de pacientes sanos pueden ser más potentes que las de pacientes enfermos, dice.
Una junta de monitoreo de seguridad recomendó reducir la dosis, que ya era más baja que la cantidad administrada en los ensayos CAR-T personalizados. Determinar la dosis adecuada de células listas para usar para los pacientes será un obstáculo importante para los investigadores que desarrollan estas terapias.
Mientras tanto, otros grupos están trabajando en diferentes enfoques listos para usar. Novartis ha mostrado interés en terapias listas para usar, y Kite Pharma, recientemente adquirida por Gilead por $11.9 mil millones, está persiguiendo la idea.
Fate Therapeutics, con sede en San Diego, se ha asociado con Michel Sadelain en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center para desarrollar células CAR-T listas para usar derivadas de células madre pluripotentes inducidas, células derivadas de la sangre o la piel que se reprograman a un estado embrionario. . Estas células madre tienen la capacidad de convertirse en cualquier tipo de célula especializada en el cuerpo, incluidas las células inmunitarias. El CEO de Fate Therapeutics, Scott Wolchko, dice que la idea es cultivar células T sanas a partir de una sola línea de células madre, que luego podrían clonarse y expandirse cuando sea necesario.
Sin embargo, las células inmunitarias derivadas de células madre pueden tardar varios años en realizar ensayos clínicos. Las células madre pluripotentes inducidas pueden causar tumores, y solo se han realizado pruebas limitadas de estas terapias en personas. La FDA aún no ha aprobado una terapia basada en células madre.
Otro enfoque más que está pasando a ensayos clínicos pronto utiliza un tipo diferente de célula inmunitaria, conocida como células asesinas naturales. Katy Rezvani, profesora de trasplante de células madre y terapia celular en el MD Anderson Cancer Center, extrae estas células de la sangre del cordón umbilical de un donante y las diseña para que actúen como células CAR-T para combatir el cáncer. Ella dice que este método podría ser mucho menos costoso que las terapias CAR-T personalizadas.
Preveo que podremos fabricar múltiples productos a partir de una unidad y podríamos congelarlos para que podamos tenerlos listos para los pacientes, dice Rezvani.
Pero hasta que estas nuevas terapias se prueben en más pacientes, los científicos aún no saben si funcionarán tan bien como las terapias CAR-T personalizadas.