La materia oscura del genoma

Lo que sabemos sobre las leyes fundamentales de la herencia comenzó a tomar forma en el jardín de un monasterio en Moravia a mediados del siglo XIX, cuando Gregor Mendel cruzó pacientemente plantas de guisantes a lo largo de varios años, separó la progenie de acuerdo con sus distintas características. rasgos y descubrió los fundamentos matemáticos de la genética moderna. Desde el redescubrimiento del trabajo de Mendel hace un siglo, el vocabulario de la herencia mendeliana (genes dominantes, genes recesivos y, en última instancia, la noción de genes de enfermedad de nuestra propia era) ha influido en todas las conversaciones biológicas sobre genética. El mensaje se reduce a una sola premisa: su combinación única de rasgos fisiológicos y riesgos de enfermedad (conocidos colectivamente como su fenotipo) se puede leer en la secuencia precisa de bases químicas, o letras, en su ADN (su genotipo).

Algo falta, algo está faltando: El genetista Joseph Nadeau ha estado encontrando ejemplos de lo que él llama efectos genéticos funky que podrían ayudar a explicar el misterio de la heredabilidad perdida.

Pero, ¿qué pasa si, excepto en los casos de algunos trastornos raros de un solo gen como la enfermedad de Tay-Sachs, la premisa ignora una parte significativa de la herencia? ¿Qué pasa si la secuencia de ADN de un individuo explica solo una parte de la historia de sus enfermedades y rasgos hereditarios, y necesitamos conocer las secuencias de ADN de los padres y tal vez incluso de los abuelos para comprender lo que realmente está sucediendo? Antes del Proyecto Genoma Humano y la era de la secuenciación generalizada del ADN, esas preguntas habrían parecido ridículas a los investigadores convencidos de que sabían mejor. Pero la genómica moderna se ha topado con un muro mendeliano.

Esta historia fue parte de nuestra edición de enero de 2011

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Los estudios genómicos a gran escala realizados durante los últimos cinco años han fracasado principalmente en encontrar genes comunes que desempeñan un papel importante en enfermedades humanas complejas. Más de tres docenas de variantes genéticas específicas se han asociado con la diabetes tipo 2, por ejemplo, pero se ha descubierto que juntas explican alrededor del 10 por ciento de la heredabilidad de la enfermedad, la proporción de variación en cualquier rasgo dado que puede explicarse por la genética en lugar de que por las influencias ambientales. Los resultados han sido similares para las enfermedades cardíacas, la esquizofrenia, la presión arterial alta y otras enfermedades comunes: el misterio se conoce como el problema de heredabilidad faltante. Francis Collins, director de los Institutos Nacionales de Salud, a veces ha hecho referencia a regañadientes a la materia oscura del genoma, una analogía con las vastas cantidades de masa invisible en el universo que los astrofísicos han inferido pero que han luchado durante décadas para encontrarlas.

Joseph H. Nadeau ha estado en una búsqueda para descubrir los mecanismos que podrían explicar los componentes faltantes de la heredabilidad. Y está encontrando modos de herencia previamente insospechados en casi todos los lugares que mira.

Nadeau, quien hasta hace poco fue presidente de genética en la Universidad Case Western Reserve en Cleveland y ahora es director de investigación y asuntos académicos en el Instituto de Biología de Sistemas en Seattle, ha realizado estudios que muestran que ciertos rasgos en ratones están influenciados por tramos específicos de variante ADN que apareció en los cromosomas de sus padres o abuelos pero que no aparecen por sí mismos. La genética transgeneracional, como él llama a estos patrones inusuales de herencia, encaja en parte bajo el paraguas de la epigenética tradicional: la idea de que los cambios químicos provocados por la exposición y las experiencias ambientales pueden modificar el ADN de maneras que amortiguan un gen normalmente vocal o restauran la voz de un gen. gen que había sido silenciado. Los investigadores han comenzado a encontrar que estos cambios son heredables aunque solo alteren el patrón de expresión genética, no el código genético real. Sin embargo, es más desconcertante y más profundo sugerir, como hace él, que los genes que portaba un antepasado pero que no transmitió pueden influir en los rasgos y enfermedades de las generaciones posteriores.

Considere los resultados de un experimento que Nadeau y su colega Vicki R. Nelson publicaron en agosto pasado. Crearon una cepa endogámica de ratones y luego compararon dos conjuntos de hembras que eran genéticamente idénticos excepto por una pequeña diferencia: un conjunto tenía un padre cuyo cromosoma Y provenía de otra cepa de ratón y contenía un conjunto diferente de variantes genéticas. Eso no debería haber afectado en absoluto a los ratones hijas, porque las hembras no heredan el cromosoma Y. Pero la presencia de ese ADN no heredado en la generación anterior ejerció un efecto profundo en muchos de los más de 100 rasgos probados en los dos conjuntos de descendencia femenina, cuyo propio ADN era exactamente el mismo. Estos resultados, concluyeron Nelson y Nadeau, sugieren que los efectos genéticos transgeneracionales rivalizan con la genética convencional en frecuencia y fuerza.

En una línea de experimentos separada pero igualmente inquietante, Nadeau y sus colaboradores están descubriendo que el impacto de cualquier gen determinado depende de todos los demás genes que lo rodean. Nadeau no es el único científico que identifica estas complejas interacciones gen-gen, pero él y sus colegas han creado un conjunto único de ratones modificados genéticamente que les está brindando a ellos y a otros científicos herramientas sin precedentes para diseccionar esta genética situacional para mostrar cómo las variantes en La vecindad molecular de un gen afecta la forma en que se comporta.

Hallazgos como estos, tomados en conjunto, podrían arrojar luz sobre el problema de la heredabilidad faltante, pero a costa de cambiar el dominio de las ideas mendelianas tradicionales sobre cómo funciona la herencia. Sentado en la terraza exterior del Instituto de Biología de Sistemas una tarde reciente, comiendo un sándwich mientras los hidroaviones descendían hacia el horizonte de Seattle, Nadeau recordó haber dado una charla sobre todo esto en una conferencia hace varios años y haber descubierto después que un prominente Ivy League El genetista presente, a quien se negó a nombrar, simplemente no podía sacar las ideas heréticas de su cabeza. Se acercó a mí después de la charla, recordó Nadeau, y dijo: 'Esto no puede ser cierto en los humanos'. Me encontré con él en el desayuno al día siguiente y me dijo: 'Esto no puede ser cierto en los humanos'. Y luego, cuando terminó la reunión, me encontré con él en el aeropuerto, y se acercó a mí y me dijo: 'Esto no puede ser cierto en los humanos'. O como otro científico destacado del genoma le dijo una vez a Nadeau en una reunión en Europa. Si los efectos transgeneracionales ocurren en humanos, estamos jodidos.

Es decir, descubrir que sus hallazgos se aplican a los humanos desacoplaría la secuencia de ADN de una persona de sus rasgos, cuestionando gran parte del trabajo que los científicos han realizado para encontrar las fuentes genéticas de enfermedades complejas y desarrollar medicamentos que se dirijan a ellas. En un momento en que las empresas están analizando el ADN de los clientes por una tarifa, estas ideas harían que los resultados fueran mucho más difíciles de interpretar médicamente y mucho más complicados de evaluar cuando se intenta hacer un diagnóstico o calcular el riesgo de enfermedad.

Eric J. Topol, quien dirige la investigación genómica en el Instituto de Investigación Scripps en La Jolla, California, está de acuerdo en que la genómica de repente se ha vuelto mucho más complicada. Están sucediendo muchas cosas no mendelianas, dice, y hay muchas cosas que tendremos que resolver que no tienen nada que ver con la secuencia del ADN.

GENÉTICA ARRUINANDO
En 2009, un grupo de investigadores con sede en los Países Bajos publicó un estudio asombroso sobre la genética de la estatura humana, asombroso porque no pudo encontrar gran parte de un componente genético en uno de los rasgos humanos heredados más obvios. El grupo analizó 54 ubicaciones genéticas identificadas recientemente que el análisis estadístico sugirió que eran los principales contribuyentes a la altura y descubrió que todas juntas representaban solo del 4 al 6 por ciento de la variación de la altura en miles de sujetos.

La heredabilidad que falta en el estudio de la altura tipifica muchos informes de investigación recientes en los que las pantallas genéticas a gran escala, conocidas como estudios de asociación de todo el genoma, han identificado una multitud de genes (o al menos vecindarios genéticos) que están estadísticamente asociados con un rasgo biológico como la altura o una enfermedad como la obesidad, sin embargo, explican desconcertantemente poco de su propensión a ser hereditaria. Lo interesante de los hallazgos de Nadeau es que, aunque disminuyen la importancia de genes individuales y las secuencias de ADN de los individuos, la investigación conserva, y de alguna manera aumenta, la importancia de la historia familiar, ya que incluso las variantes genéticas que los padres y abuelos tienen Su transmisión a través del ADN parece influir en los rasgos de sus hijos o nietos.

Nadeau, de cabello plateado y alegre, ha estado investigando lo que a veces llama resultados genéticos extravagantes desde que las tecnologías de secuenciación sofisticadas estuvieron disponibles hace unos 10 años. Algunos de esos resultados han sido insinuados por la epigenética tradicional, que ha comenzado a rastrear cambios que se transmiten de una generación a la siguiente en los animales, aunque la secuencia básica del ADN sigue siendo la misma. (Por ejemplo, los investigadores han descubierto que las ratas cuyo rendimiento cognitivo mejoró a través de factores ambientales pueden transmitir esas mejoras a la descendencia). Pero donde ese campo se ha centrado típicamente en las modificaciones químicas del ADN, el trabajo de Nadeau expande la noción de epigenética para incluir efectos genéticos. que pueden ser transmitidos por diferentes actores moleculares: ácidos ribonucleicos (o ARN), que ejercen poderosos efectos reguladores sobre el ADN.

La evidencia clave de las opiniones generales de Nadeau sobre los modos de herencia no convencionales surgió de un proyecto de tesis que uno de sus estudiantes comenzó alrededor de 2001. En la larga tradición de consejos de doctorado equivocados, todos le dijeron a Man-Yee Lam que su proyecto era aburrido, derivado y apenas vale la pena hacerlo; durante cinco o seis años, nada en sus resultados sugirió lo contrario. El tema central del proyecto fueron los tumores testiculares de células germinales. No quedó claro hasta mucho más tarde que el experimento representaba la primera demostración rigurosa de un efecto transgeneracional, mostrando que las variaciones genéticas en un padre, aunque no se transmitieron a la descendencia, podrían cambiar drásticamente los riesgos de enfermedad en esa descendencia.

Lam se propuso ver si podía identificar interacciones entre varios genes modificadores, interacciones que aumentarían la susceptibilidad al cáncer testicular en ratones. Encontró muchas de estas interacciones (algunas bastante fuertes), completó su tesis y se graduó. Luego, cuando el grupo comenzó a redactar los resultados para su publicación, notaron algo muy peculiar: los efectos también habían ocurrido en algunos de los animales de control criados de la misma población original. En otras palabras, los machos que habían sido criados para no heredar las mutaciones de la enfermedad todavía tenían un aumento estadísticamente significativo en su riesgo de cáncer testicular, simplemente porque los padres poseían una variante genética particular. Los resultados sugirieron que podría haber parches de ADN en los padres que afectaran los rasgos de los niños, incluso si los niños no heredaran este fragmento de ADN de los padres.

Incluso antes de la publicación en 2007, Nadeau comenzó a describir los hallazgos, a revisiones decididamente mixtas. Él dice, si fueran genetistas, hubo todo tipo de [objeciones] técnicas o 'No es justo hablar de esto en público. Esto también es demasiado complicado, es demasiado todo ! 'Uno incluso dijo:' ¿Estás tratando de arruinar la genética? '

COMPLETAMENTE LOCO
Nadeau no está tratando de arruinar la genética, por supuesto, pero el otro foco principal de su investigación, que involucra interacciones gen-gen en ratones modificados genéticamente, también desafía las suposiciones de los mendelianos modernos. Mientras que los estudios genómicos convencionales asumen que varios genes individuales contribuyen de forma independiente a enfermedades complejas, el grupo de Nadeau ha estado investigando cómo los genes pueden trabajar en conjunto para producir enfermedades o, sorprendentemente, suprimirlas. Ciertas variantes genéticas neutralizan otros genes de la enfermedad, por lo que la susceptibilidad de una persona a la enfermedad puede depender más del efecto combinado de todos los genes en segundo plano que de los genes de la enfermedad en primer plano.

Si este fenómeno está muy extendido, tiene importantes implicaciones para la medicina. Si bien se dedican rutinariamente enormes recursos a la búsqueda de genes de enfermedades, la investigación sobre las interacciones gen-gen, principalmente en ratones pero cada vez más en humanos, sugiere que puede ser al menos tan productivo identificar variantes genéticas protectoras y neutralizantes que contrarresten los efectos de enfermedades patológicas. variantes. Comprender la biología de estas variantes protectoras podría ofrecer nuevas rutas para la prevención y el tratamiento de enfermedades. Los mecanismos a través de los cuales ejercen sus efectos podrían incluso constituir la base de nuevos fármacos.

Para realizar sus experimentos, Nadeau y su colaborador, el pionero genómico Eric Lander, diseñaron 22 subcepas de una cepa de ratón comúnmente estudiada llamada Black 6 reemplazando sistemáticamente un cromosoma diferente en cada ratón con el cromosoma correspondiente de otra cepa, conocida como A / J. La idea de toda esta mezcla y combinación era crear un sistema altamente controlado para estudiar las interacciones gen-gen, en parte para determinar cuánto contribuye un gen dado a la heredabilidad de una enfermedad o rasgo. Al colocar un cromosoma extraño mientras todo lo demás se mantiene constante, los investigadores pudieron calcular la influencia de cada gen recién introducido. Cuando Nadeau y sus colegas insertaron un cromosoma tras otro contra el fondo que de otro modo sería estable y luego midieron los efectos genéticos, descubrieron que la medida en que cualquier gen afectaba la heredabilidad de un rasgo dado era dramáticamente mayor de lo que los estudios genómicos más convencionales hubieran predicho. . La implicación es que la potencia (y, según descubriría Nadeau, la acción) de los genes de la enfermedad debe cambiar con el contexto creado por otros genes en otros cromosomas.

Para ilustrar lo complicada que es esta idea, Nadeau salta de su silla y corre hacia la pizarra en su oficina, donde rápidamente esboza cómo estos efectos completamente locos dependientes del contexto pueden actuar incluso dentro de un solo cromosoma. Los experimentos se centran en una variante genética que han identificado en el cromosoma 6 en los ratones A / J que protege completamente al animal contra la obesidad. Cuando colocan el cromosoma en ratones Black 6, también están protegidos contra la obesidad. Pero no es tan simple. Cuando los investigadores unen un poco del ADN de la cepa A / J en una gran sección del cromosoma 6 en los ratones Black 6, los ratones resultantes son obesos. Cuando recortan parte del ADN de Black 6 y lo reemplazan con más ADN A / J, el gen de resistencia se activa y los ratones son delgados. Pero cuando agregan aún más ADN A / J a este cromosoma híbrido, el gen de resistencia se apaga nuevamente. Esta genética intermitente continúa incluso cuando los investigadores suman o restan porciones extremadamente pequeñas del cromosoma 6. De hecho, no importa cuán pequeño sea el parche de ADN, mordisquearlo confiere y borra alternativamente resistencia a la obesidad. Se desconoce la razón, pero el mensaje más amplio es que el efecto de cualquier variante parece depender de su entorno genético. Vemos ese efecto todo el tiempo, dice Nadeau. ¡Todo el tiempo! En todas partes, en cada rasgo que miramos.

El grupo de Nadeau también ha comenzado a utilizar estos ratones modificados genéticamente para explorar los efectos transgeneracionales relacionados con la obesidad. En una investigación publicada hace varios meses, David Buchner, investigador de Case Western Reserve, mostró que una de las cepas, que posee una variante genética que confiere resistencia a la obesidad, puede transmitir esta resistencia a la descendencia que no herede la variante. La presencia del gen de resistencia en la línea de ascendencia paterna, ya sea en el padre o en el abuelo, fue suficiente para inhibir la obesidad inducida por la dieta y reducir el apetito en ratones que de otra manera estaban genéticamente predispuestos a engordar.

GENES SALUDABLES
¿Podrían los humanos también experimentar formas de herencia no mendelianas, particularmente la compleja interacción gen-gen que Nadeau sigue encontrando en ratones?

Hace varios años, Eric Topol lanzó un intento sistemático de estudiar la genética de las personas mayores que gozaban de una salud particularmente buena. Los investigadores buscaron sujetos que cumplieran con una serie de criterios estrictos: debían tener 80 años o más, estar libres de enfermedades crónicas y no tomar ningún medicamento a largo plazo.

Topol inicialmente sospechó una explicación mendeliana para su buena suerte médica: pensó que se las habían arreglado para evitar heredar genes variantes, o alelos, conocidos por estar asociados con la enfermedad. Nadeau pensó lo contrario. Predijo, de hecho, que las personas en el estudio poseerían genes mutantes relacionados con la enfermedad como todos los demás; sospechaba que lo que confería su salud inusual eran las complejas interacciones gen-gen que había visto en ratones, donde ciertas variantes genéticas en el fondo podían neutralizar los efectos de mutaciones patológicas. La premisa original, y Eric y yo apostamos un poco en esto, es que cuando los secuenciaran, estarían libres de genes causantes de enfermedades, recuerda Nadeau. Mi argumento fue que tienen la misma carga de mutaciones que causan enfermedades que cualquier otra persona, pero también tienen variantes que suprimen esas enfermedades.

El estudio aún continúa y resulta, como predijo Nadeau, que cientos de los sujetos de prueba poseen tantos genes causantes de enfermedades como los miembros del grupo de control, que en este caso consiste en personas que murieron hace más de una década. atrás. Según la genética mendeliana convencional, las personas que albergan estos alelos de riesgo deberían ser más susceptibles a las enfermedades. Y, de hecho, las pruebas genéticas convencionales apuntarían a un mayor riesgo de enfermedades que nunca desarrollaron. Pero los resultados de Topol indican que no se puede medir el impacto de ninguna variante de enfermedad dada a menos que sepa qué otras variantes hay en segundo plano, incluyendo potencialmente algunas que modifican los genes de la enfermedad o protegen contra ellos. Así que Nadeau y Topol han abogado por una búsqueda sistemática de genes modificadores y alelos protectores que neutralicen los efectos deletéreos de las variantes asociadas a la enfermedad que todos los demás han estado buscando.

Puede parecer una ruptura dramática, pero Nadeau dice que estas excepciones a los patrones mendelianos no deberían sorprender. Mendel eligió los rasgos de los que obtendría genética simple, explica. Lo que dijo Mendel es cierto. Pero no es toda la verdad.

Stephen S. Hall es un escritor residente en Nueva York cuyos libros recientes incluyen Sabiduría: de la filosofía a la neurociencia y El tamaño importa , que explica la genética y la biología de la altura.

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